詳解戰勝抗生素耐藥性新策略！利用模組化合成重新設計現有的抗生素分子

抗生素耐藥性是世界上最緊迫的公共衛生威脅之一。僅在美國，每年就有數萬人死於金黃色葡萄球菌和糞腸球菌等常見細菌的耐藥性菌株感染，這些菌株可導致幾乎無法治療的醫院感染。目前很少有新型抗生素被開發出來用於對抗已經對傳統抗生素產生耐藥性的感染，而將任何一種新藥推向市場可能需要幾十年時間。

如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員正在使用一種不同的方法來解決抗生素耐藥性問題：重新設計現有的抗生素分子，以避開細菌的耐藥機制。他們設計一組分子樂高積木塊（LEGO pieces），這些積木塊可以被改變並結合在一起形成更大的分子，透過這種方式，他們構建出他們想要的第一個“重建”藥物，這些藥物在重建之前由於抗生素耐藥性而被擱置。相關研究結果於2020年9月23日線上發表在Nature期刊上，論文標題為“Synthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance”。

圖片來自Nature， 2020， doi：10。1038/s41586-020-2761-3

論文通訊作者、加州大學舊金山分校藥學院藥物化學系助理教授Ian Seiple博士說，“我們的目的是復活那些未能充分發揮潛力的藥物，特別是那些已經被證明在人類中是安全的藥物。如果我們能做到這一點，就不需要不斷地想出能戰勝耐藥細菌的新型藥物。重新設計現有的藥物可能是這項研究中的重要工具。”

在這項研究中，Seiple和他的合作者James Fraser博士使用了一類名為鏈陽菌素（streptogramin）的抗生素來證實這種方法。鏈陽菌素在抵抗金黃色葡萄球菌感染方面非常有效，但是最近這種細菌進化出一種聰明的耐藥機制。

鏈陽菌素透過擾亂細菌核糖體的工作來讓細菌失去功能而無法制造蛋白。但是，對鏈陽菌素產生耐藥性的細菌會產生一種稱為弗吉尼亞黴素乙醯轉移酶（virginiamycin acetyltransferase， Vat）的蛋白：當鏈陽菌素進入細菌細胞時，Vat識別這種抗生素。Vat捕獲這種抗生素，用化學方法使它失效，從而阻止它與細菌核糖體結合。

鏈陽菌素和大多數其他抗生素一樣，來源於其他有機體（通常是細菌）產生的天然抗生素化合物，對它們進行調整可最佳化它們在人體中的效能。Seiple認為，還必須有辦法對這種藥物分子進行進一步的改變，使得它能夠逃避Vat蛋白的捕獲。

Seiple從頭開始構建新的鏈陽菌素。為了使得這種構建過程更容易，論文共同第一作者、Seiple實驗室博士後研究員Qi Li建立了7種分子模組，可以根據需要對這些分子模組進行調整，以合成出一系列鏈陽菌素分子變體。

Seiple說，“這個系統允許我們以在自然界中不可能實現的方式操縱這些分子模組。這為我們提供了一條從頭開始重新設計這些分子的有效途徑，我們有更多的自由度來創造性地修改它們的結構。”

一旦Seiple和Li有了他們的分子模組，下一步就是從分子層面瞭解它們的化學特性，以便更好地理解如何修改和組裝這些分子模組。

為此，Seiple與Fraser開展合作，其中Fraser專門建立生物分子的視覺模型。Fraser說，“我的實驗室的貢獻是，‘如今你已經有了七種積木塊，我們應該修改其中的哪些積木塊，用什麼方式修改？’”

為了得到這個問題的答案，論文共同第一作者、Fraser團隊的研究生Jenna Pellegrino使用了兩種互補的技術——-低溫電鏡和X射線晶體衍射，以近原子解析度構建出這種藥物以及它的靶標細菌核糖體和它的剋星Vat蛋白的三維圖片。

利用這些模型，Li、Pellegrino、Seiple和Fraser可以觀察到鏈陽菌素分子的哪些部分對這種抗生素的功能至關重要。隨後，Li可以自由地擺弄這種藥物的非必要區域，以找到阻止Vat與這種藥物相互作用的修飾，同時仍然允許它與核糖體靶標結合並使得細菌喪失功能。

這些研究人員發現，七種分子模組中的兩種似乎提供了潛在有趣的修飾位點。他們構建出對這些位點進行調整的鏈陽菌素變體，並發現這些變體在幾十種致病菌株中具有活性。他們還在受感染的小鼠中測試了他們最有希望的候選化合物抵抗鏈陽菌素耐藥的金黃色葡萄球菌的效果，發現它比其他鏈陽菌素抗生素的效果高出10倍以上。

Seiple指出，透過這些合作實驗獲得的知識可以應用於改造許多其他抗生素。他說，“我們瞭解了其他型別的抗生素與相同靶點結合的機制。針對利用化學方法克服對尚未發揮治療潛力的抗生素的耐藥性，我們建立了一個工作流程。”

Seiple將繼續最佳化這些合成的鏈陽菌素，然後希望將這項研究工作轉移到私營部門，在那裡可以進一步開發和測試這些重新設計的抗生素並開展人體試驗。他和Fraser計劃繼續合作，致力於復活其他因出現細菌耐藥性而被擱置的抗生素，並改進一套工具，幫助人們在細菌進化方面領先一步。

Fraser說，“這是一場永無止境的細菌軍備競賽。但透過在耐藥性產生之前研究所涉及的結構，我們可以瞭解潛在的耐藥性機制會是什麼。這種新見解將成為製造細菌無法抵抗的抗生素的指南。”