楊洪遠李蓬合作揭示脂滴-內質網之間磷脂轉換的新通路

原創 BioArt BioArt 2019-10-26

脂滴

（lipid droplets， LD）是廣泛存在的細胞器，其主要功能是儲存中性脂（甘油三酯和膽固醇酯）。與其他細胞器不同，脂滴核心的中性脂是被單層磷脂包裹。這層磷脂上有多種與脂滴相關蛋白。脂滴的功能不僅僅侷限於貯存中性脂，它還參與細胞器之間訊號傳遞、病毒複製，和肥胖、脂肪肝的發生發展密切相關。脂滴表面的單層磷脂膜在脂滴的生成、生長、降解過程中起到重要作用，但是長期以來，脂滴磷脂成分的構成、動態變化是不清楚的。大部分磷脂的合成是發生在內質網上的，而脂滴和內質網之間磷脂交換的模式和調控機制也不清楚。最後，不同種類的phosphoinositides（磷脂醯肌醇，簡稱PI） 是細胞內各種細胞器的指示牌 （Signpost）。但

脂滴上有沒有phosphoinositides 一直沒有定論。

2019年10月25日，澳大利亞新南威爾士大學

楊洪遠

教授和清華大學

李蓬

院士團隊在

Journal of Cell Biology

線上發表了題為“

ORP5 localizes to ER-lipid droplet contacts and regulates the level of PI(4)P on lipid droplets

”的研究論文，

發現ORP5蛋白定位於脂滴-內質網接觸點，運送phosphatidylserine

（磷脂醯絲氨酸，簡稱PS）

到脂滴上，同時把脂滴上的PI(4)P

（磷脂醯肌醇-4-磷酸，phosphatidylinositol 4-phosphate）

運到內質網上

。

透過篩選ORP家族蛋白的細胞內定位，研究者發現ORP5能夠特異的定位於脂滴和內質網接觸點處。尤其在受到油酸的訊號刺激下，ORP5在脂滴上呈現點狀分佈，並和內質網有緊密連線。

圖1：ORP5定位於脂滴-內質網接觸處。

ORP5缺失的細胞中脂滴大小明顯增大。在ORP5缺失細胞中過表達喪失磷脂轉運能力的突變型ORP5不能夠緩解脂滴增大的表型，提示ORP5可能透過影響磷脂的運輸來調控脂滴的動態變化。透過研究野生型和ORP5缺失細胞脂滴上磷脂的水平，作者發現

ORP5的缺失導致脂滴上PI(4)P含量的明顯增加，PS含量的下降

。

圖2：ORP5缺失的細胞中脂滴明顯增大，且脂滴上PI4P的分佈增多。

進一步的生物化學和細胞生物學實驗證明，ORP5能夠將PS轉移到脂滴，同時將PI（4）P轉移回內質網。重要的是，過表達或沉默PI（4）P的激酶， PI4K2a， 可以調控脂滴上PI（4）P的水平（圖3）。

圖3：在PI4K2A過表達時，脂滴上的PI4P定位明顯增多。

該研究的一個重要發現是闡明瞭PI(4)P能夠定位於脂滴上, 並闡述了一條由ORP5蛋白介導的脂滴-內質網之間磷脂轉換的新通路。脂滴上PI(4)P和PS的量很低，它們的功能還有待於進一步驗證。

據悉，清華大學的

李蓬

教授以及University of New South Wales的

杜惜明

博士和

楊洪遠

教授為本文的共同通訊作者。

杜惜明

博士和李蓬團隊的

周林康

博士為本文共同第一作者。

特別值得一提的是，李蓬院士團隊與楊洪遠教授團隊合作多年，自2008年起在脂滴領域合作發表了十二篇論文，包括

Journal of Cell Biology

（4篇）

，Dev Cell，Nat Commun，Diabetes

等。前十一篇到目前已經被引用了~1430次（google scholar）。