細胞訊號通路和明星分子(未完成)

一、通路的基礎知識和常見表型，分子

a。磷酸化（phosphorylation）：新增磷酸基團使得蛋白質產生活性或者少數情況下失去活性

b。基質金屬蛋白酶（MMPs）：可以使得固定細胞的細胞外的基質（Extracelluar，ECM）降解，所以在腫瘤的浸潤與轉移的關鍵促成蛋白酶。MMPs的活性主要與金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metallo proteinase， TIMPs）有關

c。 Bcl-2家族：Bcl-2家族可以分兩大類，一類是抗凋亡的，主要是Bcl-2（是個蛋白前面說的是家族），Bcl-XL，Bcl-W， Mcl-1，CED9等，另一類是促進細胞死亡的，主要包括

Bax

，Bak，Bcl-XS，

Bad

，Blk，Bid等。他們主要定位在核膜的胞質面、內質網及線粒體外膜上，與膜的結合對於其發揮功能是極其重要的。其中Bcl-2透過控制線粒體膜通透性調節細胞死亡，似乎也在一個帶有caspases的反饋迴路系統中起作用。透過阻止線粒體釋放細胞色素c和/或結合凋亡啟用因子（APAF-1）來抑制Caspase活性。可能透過損害nlrp1炎性小體啟用而減弱炎症，從而導致CASP1啟用和IL1B釋放

d。Caspase家族：促凋亡的一群蛋白

e。P53，P21，P27： 除了P53細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑家族中的重要成員，透過抑制週期素依賴激酶（Cyclin-dependent kinases， CDKs）復活物活性，協調細胞週期、DNA複製與修復之間關係，從而將腫瘤抑制作用與細胞週期控制過程緊密相連。

P53：tumor suppressor gene 能與DNA特異結合，其活性受磷酸酸化、乙醯化、甲基化（抑制掉）、泛素化等翻譯後修飾調控。正常P53的腎無功能好似基因組衛士（Guardian of the Genome），在G1期檢查DNA損傷點，監視基因組的完整性。如有損傷，P53蛋白阻止DNA複製，以提供足夠的時間使損傷的DNA修復；如果修復失敗，P53蛋白則引發細胞凋亡；如果P53基因的兩個複製都發生了突變，對細胞的增殖失去空去，導致細胞癌變。p53基因，人體抑癌基因。該基因編碼一種分子量為43。7KDa的蛋白質，但因蛋白條帶出現在Marker所示53KDa處，命名為P53。因為蛋白中含有大量的脯氨酸，電泳速度被拖慢。p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用。mdm2 突變 與 P53突變不共存，p53是一個重要的抗癌基因，其野生型使癌細胞凋亡，從而防止癌變；還具有幫助細胞基因修復缺陷的功能。p53的突變型會提高癌變。

f。因子系列

EGF表皮生長因子

PDGF血小板衍生因子

FGF成纖維細胞生長因子

VEGF血管內皮細胞生長因子

Intergrin整合素

PPAR過氧化物酶體增值無啟用受體（Peroxisome proliferator activated receptor）：PPAR可分為：α，β（或δ）和γ三種類型，其中PPARγ主要表達於脂肪組織及免疫系統，與脂肪細胞分化，機體免疫及胰島素抵抗關係密切，是胰島素增敏劑噻唑烷二酮藥物（Troglitazone， TZDs）作用的靶分子，成為近年來研究熱點。主要相關表型類別：脂肪形成，糖脂代謝，以及在免疫系統中發揮重要作用。

線粒體：內質網偶聯

EMT上皮間質轉化：腫瘤最可怕就是轉移，腫瘤一經轉移患者生存率就會下降到極低。腫瘤細胞首先是要解離，藉助分泌MMPs把機制融化掉，然後尋找血管和淋巴管的生長到腫瘤細胞附近從而進行轉移（如：分泌大量VEGF吸引其生長）。

基因組學（Genomic），蛋白組學（Proteinomics），代謝組學（糖組學Metabolomics）

通路主要還是蛋白質，所以主要還是覆蓋蛋白組學

蛋白翻譯後修飾（比較貴）（Post-translational modification，PTM）指蛋白質在翻譯後的化學修飾。PTMScan是一項專門用於蛋白翻譯後修飾（PTM）研究的蛋白質組學技術，利用針對蛋白質翻譯後修飾（PTM）基序（Motif）抗體，在肽段水平上免疫親和富集帶有不同PTM的肽段，利用液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）進行定量分析，能夠快速、準確、高通量地分析多種疾病相關訊號通路關鍵節點蛋白磷酸化、乙醯化、甲基化和泛素化修飾的變化，滿足創新性研究、生物標誌物鑑定、藥物靶點篩選和評價的需求。PTMScan技術能夠鑑定新的蛋白修飾位點，並且為蛋白功能研究開闢新的方向，是下一代蛋白質組學研究重要分支和趨勢。

磷酸化：磷酸基團的新增或除去（去磷酸化）對許多反應起著生物“開/關”作用。磷酸基團的新增或除去能使酶（enzyme）活化或失活，控制諸如細胞分裂這樣的過程。 新增磷酸基團的酶稱為激酶（kinases）；除去磷酸基團的酶稱為磷酸酶。

泛素化：會被泛素蛋白酶系統UPS（Ubiquitin protease system），導致蛋白降解，蛋白表達下降，較普遍的一種內源蛋白降解方式

甲基化：導致基因表達沉默，組蛋白的甲基化標記可能與基因表達的啟用、延伸或抑制有關，H3K9。與甲基化有關主要有三種輔酶：S-腺甘加硫氨基酸，N-甲基四氫葉酸衍生物和B12（甲基類咕啉）衍生物。透過三種輔酶，把甲基轉移給胺、苯酚和硫醇，生成N-、O-和S-甲基衍生物。這三種輔酶中，對外源性化合物的甲基化，以S-腺苷甲硫酸最重要。它是由L-甲酸氨基酸和ATP合成的

二、通路與各自的明星分子（八大金剛）

1、JAK-STAT signaling：just another kinase或janus kinase

2、JNK/p38MAPK， MAPK/ERK signaling

3、PI3K-AKT-mTOR signaling

4、NF-kB signaling

5、Wnt/β-catenin signaling

6、hedgehog signaling

7、Notch signaling

8、TGF-β signaling

基礎知識

訊號分類：激素（效應長，濃度低），神經遞質（效應短，濃度低），細胞因子。結局：細胞代謝，細胞分裂，細胞分化，細胞死亡，其他（特定細胞功能）

訊號通路狹義（signaling pathway）：膜傳入胞內的一系列酶促反應。其本質是：一群經得起大家考驗的，公認的相互作用的蛋白

訊號軸：不那麼公認，但分子之間有相互作用

訊號通路的組成：a。配Ligand/受體receptor（大部分是跨膜蛋白，構象改變，多個domain）；b。 蛋白激酶Kinase：有特異性，最多的兩種激酶：絡氨酸激酶（RTKs），識別絡氨酸殘基，如生長因子受體；絲氨酸/蘇氨酸激酶，如MAPK，mTOR；c。轉錄因子：最終點，蛋白對DNA的影響。特點一開多基因，作用於基因的啟動子。如βcatenin

1、JAK-STAT signaling：just another kinase或janus kinase（第二簡單訊號通路圖）

JAK-STAT訊號通路參與免疫、細胞分裂、細胞死亡和腫瘤形成等過程。JAK-STAT訊號有三個關鍵部分：受體，Janus激酶（JAKs）也就是訊號感測器和轉錄蛋白啟用劑（STATs）以及與免疫調節有密切的關係，經常有人研究做著做著就往該通路靠。

一般檢測磷酸化的STAT

2、JNK/p38MAPK， MAPK/ERK signaling。（c-Jun氨基末端激酶，c-Jun N-terminal kinas）不要將JNK和JAK搞混淆。JNK訊號轉導通路是MAPK通路的一重要分支，它在細胞週期、生殖、凋亡和細胞應激等多種生理和病理過程中起重要作用。

JNK的ERK成骨細胞，骨科方面應用較多

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