川楝子的化學成分、藥理作用及其毒性研究進展

炒川楝子和川楝子有什麼區別

《中國藥典》

2015

年版

［1］

規定川楝子為楝科（

Meliaceae

）楝屬

Melia L。

植物川楝

Melia toosendan Sieb。 et Zucc。

的乾燥成熟果實，又名川楝、金鈴子、川楝實等。川楝子含三萜、木脂素、黃酮、甾體、有機酸等多種化學成分，具有抗腫瘤、抗氧化、抗菌、消炎鎮痛、抗病毒、驅蟲等廣泛的藥理作用。其生於土壤溼潤、肥沃的雜木林和疏林內，主產於甘肅、湖北、四川、貴州和雲南等省，其他省區亦有廣泛栽培。本文就川楝子的化學成分、藥理作用及毒性進行綜述，為其進一步的開發研究和臨床應用提供科學依據。

1

化學成分

川楝子中含有多種型別的化合物，包括三萜、木脂素、黃酮、甾體、有機酸及其他類成分，主要成分為檸檬苦素型三萜。

1.1

三萜類

三萜類化合物是川楝子中報道最多的一類化學成分，也是其主要的活性成分，至今已經從川楝子中分離得到

170

個三萜類化合物，其中以檸檬苦素型三萜居多。

1.1.1

甘遂烷型三萜

甘遂烷型三萜具有環戊烷駢多氫菲的基本母核，一般

17

位上有

8

個碳原子組成的側鏈，母核上一般有

5

個甲基，即

4

位有偕二甲基，

10

位和

14

位各有

1

個甲基（

10β

、

14β

），另

1

個甲基連線在

13

位上（

13α

），

C-17

側鏈為

α

構型。具體化合物名稱及結構見表

1

和圖

1

。

1.1.2

達瑪烷型三萜

Fang

等

［2］

從川楝子果實中分離到

1

個達瑪烷型三萜

12β，20β-dihydroxydammar-24-en-3-one

（

40

），其結構特點是

4

位有偕二甲基，

8

位和

10

位各有

1

個

構型的角甲基，

13

位上連有

β-H

，

C-17

側鏈為

β-

構型。

1.1.3

檸檬苦素型三萜

檸檬苦素類成分是一類高度氧化的具有

4，4，8-

三甲基

-17-

呋喃甾體骨架的化合物或其衍生物的總稱。在生源上，檸檬苦素是由

Δ 7 -tinucallol

或者

Δ 7 -euphol

經過降解失掉

C-17

側鏈末端的

4

個碳原子衍生而來，因此這類化合物又稱

為四降三萜（

hetranortriterpenoids

）。根據其結構，將其分為四環完整型（表

2

和圖

2

）和

C

環開環型（表

3

和圖

3

）。

1.2

木脂素類

木脂素是一類由

2

分子苯丙素衍生物即（

C6 -C 3

單位）聚合而成的天然化合物，通常所指其二聚體，少數見三聚體、四聚體，多數呈遊離狀態，少數與糖結合成苷。川楝子中木脂素類化合物包括四氫呋喃類、苯並呋喃類、雙四氫呋喃類等，化合物名稱及結構見表

4

和圖

4

。

1.3

黃酮類

川楝子含有以

2-

苯基色原酮為母核的黃酮類化合物，部分化合物與糖結合成苷，也有遊離體，包括二氫黃酮、黃酮醇、異黃酮等（表

5

和圖

5

）。

1.4

甾體類

川楝子中還有少數甾體類化合物，此類化合物

具有環戊烷駢多氫菲的基本骨架結構，

4

個環有不同的稠合方式，此外在環戊烷多氫菲母核上通常有

2

個角甲基（

C-10

，

C-13

）和

1

個含有不同碳原子數的側鏈或含氧基團如羥基、羰基等（

C-17

），

C-3

位有羥基取代也可與糖結合成苷，見表

6

和圖

6

。

1.5

有機酸類

川楝子中還含有部分有機酸類化合物。其所含的酸性成分多為含羥基和羧基等酸性基團的小分子化合物，也可與葡萄糖基結合成糖苷，化合物名稱及結構見表

7

和圖

7

。

1.6

其他類

此外，川楝子中還含有鏈狀烷烴類、醇類、醚類等成分，亦可與糖結合成苷。化合物名稱及結構見表

8

和圖

8

。

2

藥理活性

近年來，川楝子被發現具有抗腫瘤、抗阿爾茨海默病（

AD

）、抗氧化、抗炎、抗菌、抗肉毒等生物活性。從川楝子中分離到的化合物活性研究表明，其主要活性成分是三萜類化合物，具體單體化合物的活性見表

9

。

2.1

抗腫瘤活性

大量的研究發現川楝素具有廣譜抗腫瘤效果，

能夠抑制多種人源腫瘤細胞增殖，包括人肺癌細胞

［33］

［

抑制轉化生長因子

-β

（

TGF-β1

）誘導的上皮間質轉化、遷移、入侵、黏附

］

、人胃癌細胞

［34］

（抑制

p38 MAPK

通路）、惡性膠質瘤

［35］

（感應雌激素受體

β

和

p53

）、乳腺癌細胞

［36］ ［

逆轉磷脂醯肌醇

-3

激酶（

PI3K

）抑制劑阿黴素的耐藥性

］

，誘導細胞凋亡

［37］

（抑制

Akt/GSK-3β/β-catenin

訊號通路）、結腸癌細胞

SW480

和

CT26 ［38］ ［

增加線粒體膜通透性釋放細胞色素

C

，誘導

Caspase-9

活性，進而啟用

aspase-3

和

poly

（

ADP-ribose

）聚合酶的裂解

］

、

HL-60

細胞

［39-40］

（啟用脫氧胞苷激酶、

JNK

訊號通路）、肝癌細胞

［41］

（誘導線粒體依賴性細胞凋亡）、組織細胞淋巴瘤

U937

細胞

［42］

（導致細胞在

S

期的劑量和時間依賴性積累）等。還有研究表明，與阿黴素相比，川楝

素對人癌細胞體外生長具有更敏感的抑制作用

［43］

，且呈時間和濃度依賴關係。川楝素透過抑制癌細胞在體內和體外的增殖和誘導癌細胞凋亡發揮抗癌作用

［44］

。

2.2

抑制脂肪形成活性

Chen

等

［45］

研究發現川楝素透過降低脂肪細胞脂質的積累，下調脂肪形成相關轉錄因子的表達，抑制脂肪生成酶和脂肪細胞因子的表達以及啟用

wnt/β-catenin

訊號通路來抑制脂肪的形成。

2.3

抗氧化活性

採用亞硝酸鹽自由基清除法、

2，2-

二苯基

-1-

苦基肼（

DPPH

）自由基清除法、超氧化物自由基清除法和羥基自由基清除法對川楝子多糖體外抗氧化活性進行了評價，結果均表明川楝子多糖具有較強的抗氧化活性

［46-47］

。

2.4

治療神經退行性疾病

Cho

等

［48］

發現川楝子醇提物

ID1201

可以改善

5×FAD

小鼠（攜帶

5

個家族性基因突變的

APP/PS1

轉基因

AD

模型小鼠）的空間學習障礙，降低澱粉樣蛋白的水平，可能具有潛在的治療阿爾茨海默病的作用。小膠質細胞的過度活化可能是神經退行性疾病的發病機制之一。

Li

等

［49］

發現

12β-1- O -tigloyl- 1- O -deacetyl-nimbolinin B

（

TNB

）能顯著抑制脂多糖（

LPS

）刺激的小膠質細胞中

NO

和

TNF-α

的產生，抑制

誘導型一氧化氮合酶（

iNOS

）、

TNF-α

、環氧合酶

-2

（

COX-2

）和白細胞介素

-1β

（

IL-1β

）的基因表達，抑制細胞內活性氧的生成，減弱

NF-κB

的核易位，抑

制

LPS

刺激的

BV-2

細胞中

c-jun N

端激酶（

JNK

）的活化，降低活化小膠質細胞在共培養體系中對海馬細胞

HT-22

的細胞毒性，表明

TNB

是小膠質細胞介導炎症的有效抑制劑。

Park

等

［50］

發現川楝子醇提物

ID1201

透過啟用磷脂醯肌醇

3-

激酶

/Akt

通路，具有抗澱粉樣變作用。

2.5

抗炎鎮痛

Xie

等

［51］

採用小鼠扭體法、熱板法對川楝子醇提物進行抗炎鎮痛作用研究，結果表明川楝子醇提物具有明顯的抗炎鎮痛作用。向曉雪等

［52］

採用熱板法、輻射熱刺激法及電刺激法觀察川楝子醇提物對小鼠感覺神經的影響，發現其可提高小鼠熱痛閾值及尾痛閾值；運用在體間接檢測法，考察川楝子醇提物對大鼠坐骨神經的神經傳導速度（

NCV

）的影響，結果表明其能延緩大鼠神經傳導速度。電鏡結果表明川楝子醇提物可導致大鼠坐骨神經髓鞘纖維脫髓鞘，雪旺氏細胞數目減少。程蕾等

［53］

採用冰乙酸或甲醛致痛複製小鼠疼痛模型、角叉菜膠致足腫脹和二甲苯致耳腫脹等炎症模型研究川楝子醋酸乙酯、石油醚、

80%

乙醇及水提取物的鎮痛和抗炎等

作用，發現川楝子醋酸乙酯提取液有明顯的抗炎、鎮痛作用，但是川楝子水提物無明顯鎮痛和抗炎作用。

2.6

抗菌

Caboni

等

［54］

採用

LC-Q-TOF

、

MS/MS

方法檢測川楝子醇提物的抗真菌活性，雙苯二氮法研究了抗菌活性，結果表明其對結核分枝桿菌有抑制作用。

Zhang

等

［20］

透過體外實驗研究發現川楝子的水提物對堇色毛菌、奧杜盎氏小孢子菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌有抑制作用。

Jiang

等

［55］

用川楝子樹皮和果實醇提物對黑麴黴和木黴菌的抑菌活性進行了研究，發現樹皮提取物的抑菌活性高於果實提取物，樹皮乙醇提取物的抑菌活性最強，對

2

種真菌的

MIC

均為

0。5%

，而樹皮甲醇提取物的

MIC

為

2%

。

2.7

抗肉毒

Shi

等

［56］

發現儘管川楝素與肉毒桿菌神經毒素（

BoNT

）有相似的作用，但在體內和體外均有顯著的抗肉毒神經毒素作用，透過阻止

BoNT

接近其酶底物

SNARE

蛋白來實現。

Zhou

等

［57］

研究發現川楝素對

BoNT

輕鏈的內肽酶活性無直接影響，以溫度、濃度和突觸活動依賴的方式抑制

BoNT/A

和

BoNT/C

與突觸體的結合，阻斷

BoNT

輕鏈與其酶解底物的接近，保護

SNAP25

免於被酶解。

2.8

鈣通道激動劑

Li

等

［58-60］

用全細胞膜片鉗法研究發現川楝素的長期作用會誘導

Ca 2+

內流的持續增加且呈劑量

-

時間依賴性，而短暫作用會誘導分化的

NG108-15

細胞

Ca 2+

內流不可逆增加，並發現這種作用是透過

L

型鈣通道實現的。

2.9

殺蟲

、

拒食性

川楝素對亞洲玉米螟、白脈粘蟲、斜紋夜蛾、小水稻葉夜蛾、橘二叉蚜、粘蟲、小菜蛾、菜青蟲、甘藍夜蛾、黃守瓜成蟲、蘋果卷葉蛾、櫻桃實蜂、櫻桃葉蜂有拒食、毒殺活性和防治效果，透過選擇性作用於突觸前的神經肌肉傳遞阻斷劑對害蟲的化學感受器或中性神經系統的雙重作用來干擾昆蟲的正常行為，引起害蟲的拒食反應

［61］

。

Xie

等

［62］

對鏽蝕穀物甲蟲、象鼻蟲和紅粉甲蟲進行了研究，發現川楝素能將甲蟲擊退

~

98%

，表明川楝素具有殺蟲、拒食的作用。

2.10

抑制腸酯酶活性

Feng

等

［63］

透過體外實驗發現川楝子提取物能明顯抑制斜紋夜蛾幼蟲和成年候群蝗蟲的中腸酯酶活性，但對桃蚜的全身酯酶活性沒有抑制作用。張興等

［64］

研究了用川楝素處理後甘藍五齡幼蟲幾種酶系的活性，發現餵養

48 h

後，幼蟲中腸混合功能氧化酶活性降低

。

2.11

神經突觸傳遞阻滯劑

周培愛等

［65］

用川楝素灌流蟋蛛腹班神經節，以

12

次

/min

的頻率刺激雙側尾須神經，用甘露醇間隙法和在腹神經索上記錄誘發電位，觀察到在川楝素作用下誘發反應逐漸減小，最終消失。證明川楝素對蟋蛛腹班神經節的突觸傳遞有阻斷作用，這種阻斷作用是不可逆的。

2.12

抗病毒

Jin

等

［66］

利用流感

A/PR/8/34

和

H3N2

病毒對犬腎細胞

MDCK

進行電磁場預處理、共處理和後處理，確定川楝子醇提物是否具有抗病毒活性，結果發現川楝子醇提物透過影響病毒進入、誘導

RNA

聚合酶複合物

PA

蛋白和

Mx1

等途徑抑制甲型流感病毒感染。

Tian

等

［67］

採用感染甲型流感病毒的小鼠模型來評價川楝子水提物對甲型流感病毒的抑制作用，研究發現川楝子透過降低病毒複製和細胞病變效應（

CPE

），對甲型流感病毒表現出抗病毒作用。

2.13

抗色素沉著

Nakajima

等

［68］

研究發現川楝子提取物透過阻斷黑素細胞內

PKC

活性來減輕內皮素

-1

刺激的人類表皮細胞色素沉著。

3

毒性研究

3.1

肝毒性

Zheng

等

［69］

用迴圈外泌體

miRNA

譜分析得到

64

個差異表達的外泌體

miRNA

，顯示川楝子水提物誘導的肝臟功能障礙可能與細胞凋亡、線粒體功能障礙和細胞週期失調有關。

Yu

等

［70］

透過實驗發現川楝素被

CYP3A4

啟用，川楝素的生物活化可能是其毒性的原因。趙筱萍等

［71］

使用熒光探針

FDA

標記的肝癌

HepG2

細胞模型及細胞熒光顯微影象自動分析法，篩選並鑑定出其中

3

個成分（

meliasenin B

、

trichilinin D

、

1- O -tigloyl-1- O -debenzoylohchinal

）。進一步研究發現，這

3

個成分對

HepG2

細胞呈量

-

毒關係，提示川楝子中檸檬苦素類可能是引起肝毒性的主要成分。

Zhang

等

［72］

透過實驗發現川楝素透過線粒體功能障礙和半胱天冬酶啟用導致原發性大鼠肝細胞死亡，活性氧的生成和

MAP

激酶的啟用可能參與了這一過程

。

3.2

肌無力

川楝子服用後可能會導致肌無力症狀，但停藥後症狀會消除

［68］

。

3.3

呼吸抑制

川楝子對神經系統有抑制作用，嗜睡煩躁、呼吸困難，甚至呼吸中樞麻痺而死亡

［53］

。

3.4

妊娠毒性

王小娟

［73］

用

ELISA

方法分析小鼠血清和子宮組織中

γ

干擾素（

IFN-γ

）和腫瘤壞死因子

-α

（

TNF-α

）的水平，用免疫組學分析法檢測子宮內膜

T

淋巴細胞，結果發現川楝素的致流產作用呈劑量依賴性，隨著劑量的增加，小鼠的流產率逐漸上升。

動物實驗顯示，豬對川楝子較為敏感，食用

150

~

200 g

可中毒死亡。牛、羊、兔、鳥類等食後

1h

出現中毒症狀，多在

24 h

內死亡。成年果子狸食用

250 g

短時間內便出現中毒症狀

［74］

。小鼠

ig

給予生川楝子

80%

乙醇提取物（

39。5 g

相當於

1kg

原生藥）的最大耐受量為

122 g/kg

，大鼠單次

ig

給予川楝子乙醇提取物後，可對肝臟、腎臟產生毒性，且隨著劑量增加毒性增強

［75］

。

臨床應用發現，應用常規劑量川楝子一般無嚴重反應。但長期、過量服用可引起中毒甚至死亡。有患者口服

200 g

未炮製川楝子的水煎液（

300mL

）約

30 min

後出現噁心、嘔吐、聽力障礙、視物模糊、口乾、心慌、燥熱、小便不暢等臨床症狀

［76］

。兒童服用川楝素片

0。3

~

0。4 g

可發生中毒，服用

2

~

4g

即可引起死亡

［77］

。川楝子中毒主要為中樞抑制以及對肝臟的毒性作用。屍檢可見胃、小腸的炎症以及肝腎組織血管擴張、脂肪變性、肺內淤血等

［78］

。

川楝素被認為是川楝子的主要藥效物質基礎，但也可能是其主要毒性成分。小鼠口服急性毒性試驗顯示，異川楝素毒性遠較川楝素高，其半數致死量（

LD 50

）為川楝素的

20% ［79］

。目前研究認為川楝子的毒性機制可能是毒性蛋白和川楝素類化合物，透過炮製其毒性降低。在不能分離藥效

-

毒性的前提下，嚴格控制劑量是行之有效的方法。

4

結語

綜上所述，川楝子的化學成分豐富，隨著研究的深入也有越來越多的成分被發現，其中其主含成分是川楝素，也是藥典的質控指標，但是川楝素也有可能是其主要的毒性成分。如何合理地應用該藥材，把控其藥效