SACITUZUMAB GOVITECAN能顯著改善HR陽性、HER2陰性乳腺癌中的PFS

在一項針對接受過大量治療的、區域性複發性不可手術或轉移性激素受體 （HR） 陽性、HER2 陰性乳腺癌患者進行的一項全球隨機 III 期研究中，一種 Trop-2 導向的抗體藥物偶聯物 sacituzumab govitecan 顯示出顯著的療效。與化療相比，無進展生存期 （PFS） 得到改善，疾病進展或死亡風險降低 34%，並且在具有非重疊置信區間 ［CIs］ 的所有標誌性時間點存活且無進展的患者比例更高與化療相比。TROPiCS-02 研究的主要結果由位於美國加利福尼亞州舊金山的加利福尼亞大學舊金山海倫迪勒家庭綜合癌症中心醫學系的 Hope S。 Rugo 博士及其同事於 2022 年 8 月 26 日發表在美國臨床腫瘤學雜誌。

作者在研究背景中寫道，內分泌治療聯合 CDK4/6 抑制劑可將轉移性 HR 陽性、HER2 陰性乳腺癌的總生存期 （OS） 延長至 5 年以上，在一線環境中以及與 PI3K 或 mTOR 聯合使用抑制劑在隨後的治療線中提供益處，但最終會產生內分泌抗性。序貫單藥化療是下一個治療選擇，但與緩解率和疾病控制下降以及毒性增加有關。

Sacituzumab govitecan 是一種一流的抗體-藥物偶聯物，具有靶向 Trop-2 的 SN-38 有效載荷，Trop-2 是一種在實體瘤中表達的上皮抗原，特別是在 HR 陽性、HER 陰性和三陰性乳腺癌中並與腫瘤相關進展和預後不良。Trop-2 結合的 sacituzumab govitecan 的內化透過接頭的水解將 SN-38 遞送到腫瘤細胞中。由於 SN-38 是一種在腫瘤微環境中釋放的可滲透膜的遊離分子，因此它可能會在相鄰的不表達 Trop-2 的腫瘤細胞中引發抗腫瘤作用。

Sacituzumab govitecan 已獲得美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局的完全授權，用於已接受至少兩種先前化學療法的轉移性三陰性乳腺癌患者，其中至少一種用於轉移性疾病，並已加速批准用於區域性晚期或轉移性尿路上皮癌。在 I/II 期 IMMU-132-01 籃子研究中，sacituzumab govitecan 在 54 名 HR 陽性、HER2 陰性轉移性乳腺癌患者中顯示出令人鼓舞的活性和安全性，這些患者在至少接受過一種內分泌治療和至少一種既往轉移性環境中的化療。

在 TROPiCS-02 全球隨機 III 期研究中，將 sacituzumab govitecan 與醫生選擇的化療（艾日布林、長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱）在內分泌耐藥、化療治療的 HR 陽性、HER2 陰性區域性復發不能手術或轉移性乳腺癌。主要終點是盲法獨立中央審查（BICR）的 PFS。患者被隨機分配接受 sacituzumab govitecan（272 名患者）或化療（271 名患者）。中位年齡為 56 歲，95% 有內臟轉移，99% 有既往 CDK4/6 抑制劑，晚期疾病化療中位數為 3 線。

主要終點的進展或死亡風險降低了 34%（風險比 ［HR］ 0。66，95% CI 0。53 至 0。83；p = 0。0003）。sacizuzumab govitecan 的中位 PFS 為 5。5 個月（95% CI 4。2 至 7。0），化療為 4。0 個月（95% CI 3。1 至 4。4）。6 個月和 12 個月的 PFS 分別為 46%（95% CI 39 至 53）與 30%（95% CI 24 至 37）和 21%（95% CI 15 至 28）與 7%（95% CI 3 至 14） ）。

sacituzumab govitecan 的益處在大多數預先指定的亞組中都可以看到，包括既往接受過至少 3 次轉移性疾病化療、有內臟轉移且年齡在 65 歲或以上的患者。總體而言，結果與 I/II 期 IMMU-132-01 籃子研究中 HR 陽性、HER2 陰性佇列的結果一致。

首次計劃中期分析的中位總生存期尚未成熟（HR 0。84；p = 0。14）。額外的預先計劃的隨訪將更清楚地說明 sacituzumab govitecan 在該患者群體中的生存益處。

≥ 3 級治療相關的關鍵不良事件為中性粒細胞減少（sacituzumab govitecan 為 51%，化療為 38%）和腹瀉（sacituzumab govitecan 為 9%，化療為 1%）。

作者評論說，III 期 DESTINY-Breast04 研究最近將抗體藥物偶聯物曲妥珠單抗 deruxtecan 與醫生選擇的化學療法在與 TROPiCS-02 招募的患者群體部分重疊的患者群體中進行了比較。曲妥珠單抗 deruxtecan 顯著改善了 HR 陽性、HER2 低轉移性乳腺癌患者的 PFS 和 OS。但是，研究人群中存在限制比較的重要差異；DESTINY-Breast04 僅包括 HER2-low 較少預處理疾病的患者，轉移性環境中先前化療的中位數為1，以及其他差異。

這項研究有一些潛在的侷限性。特別是隨機分配到化療組的 22 名患者 （8%） 未接受治療，可能是因為患者偏好不接受標準化療。大多數患者有內臟轉移（95%），與侵襲性疾病一致，並接受了多線化療，這是與較短 PFS 和較高中性粒細胞減少風險相關的因素。醫生選擇的先前治療和化療的異質性可能會影響療效結果。激素受體狀態是在疾病的任何階段區域性確定的，這在歷史上對準確評估提出了挑戰。該研究不需要對進行性疾病進行實時 BICR 評估，這可能會增加審查。

作者評論說，sacituzumab govitecan 可能是 HR 陽性、HER2 陰性乳腺癌患者在包括內分泌治療、CDK4/6 抑制劑和至少兩種化療方案（包括用於晚期乳腺癌的紫杉烷）之後的重要治療選擇癌症。中性粒細胞減少和腹瀉是 sacituzumab govitecan 的已知不良事件，應根據既定指南進行預防和管理。評估 sacituzumab govitecan 在 HR 陽性乳腺癌中的其他 III 期研究正在進行中，包括 GBG102-SASCIA 和 EVER-132-002。