「韋翰斯」罕見遺傳病之瓜氨酸血癥，基因檢測很有必要

韋翰斯導讀：

瓜氨酸血癥是一種很少見的隱性遺傳病，它是由9號染色體上的隱性遺傳疾病，一種是精氨琥珀酶合成的缺陷酸，這種物質通常會積累瓜氨酸、氨類物質，導致血氨積累，最後形成高氨血癥，是一種迴圈障礙性疾病，瓜氨酸血癥的發生率很低，臨床上以神經精神失禁為主，比如失眠、出汗、腹瀉、陣發性意識喪失等。

疾病概述：瓜氨酸血癥分類

本病為常染色體隱性遺傳病，根據突變基因的不同，可分瓜氨酸血癥Ⅰ型和瓜氨酸血癥Ⅱ型。

1、瓜氨酸血癥Ⅰ型：

也就是典型的瓜氨酸血癥，一般在出生後幾天就會被檢測出來，一般情況下，新生兒的反應還算正常，但隨著氨濃度的升高，孩子會出現虛弱、食慾減退、嘔吐、昏迷等症狀，這種輕微的症狀，很容易導致死亡，還有一種是瓜氨酸血癥Ⅰ型，這種情況一般發生在兒童和成年人身上，有的人會出現基因變異，出現瓜氨酸血癥Ⅰ型

2、瓜氨酸血癥Ⅱ型：

Ⅱ型瓜氨酸血癥是一種常見的疾病，它會影響到神經系統，具體表現為精神錯亂、行為異常、癲癇等，這些都是由藥物、感染、酗酒引起的，而Ⅱ型瓜氨酸血癥一般發生在日本，大約是一萬到兩千三百萬人中才會有一個，東亞和中東也會發生這種情況，SLC25A1的變異是導致Ⅱ型瓜氨酸血癥的原因。

瓜氨酸血癥的臨床特點

瓜氨酸血癥的臨床表現與其型別有關，其臨床表現也是不一樣的。因為其病因主要是基因突變，因此可以透過長染色體隱性遺傳給下一代。

1、Ⅰ型是由精氨酸琥珀酸和酶基因突變造成的，會產生高血糖，會引起血液、尿液、腦脊液的代謝產物，從而引起一系列的中毒反應。新生兒出生後一週會出現食慾減退、嘔吐、神經紊亂等症狀，嚴重的還會有腦水腫、顱內壓升高、抽搐昏迷、瞳孔閉合萎縮、昏厥等症狀。

2、Ⅱ型瓜氨酸血癥，是由於slc25a13基因編碼，其突變會引起尿素迴圈和Nadh功能紊亂，代謝紊亂。此外，如果病人在喝酒、吃糖、服藥、感染等情況下，還會有立即的性反應。臨床上常見的症狀是：出生後出現黃疸不退、肝腫大、沒有明顯腫塊、飲食、生長遲緩、拉肚子、頭疼、低血糖等

3、遲發病人：晚期的病人主要有慢性高氨血癥或急性高氨血癥的症狀，主要有周期性嘔吐，昏迷，肝臟腫大，肝酶升高，肝衰竭，肝纖化等，此外，還會出現運動神經損傷，生長緩慢，智力減退，輕的會出現頭暈、頭疼、口齒不清、分泌失調、嗜睡、精神不集中等。

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致病機制：基因突變導致瓜氨酸血癥

引起本病的主要病因為基因突變，可透過常染色體隱形遺傳的方式遺傳給下代。瓜氨酸血癥Ⅰ型是由於精氨酸琥珀酸合成酶（ASS）基因突變所致，Ⅱ型是由於SLC25A13基因（定位在7q21。3）突變所致。

其中瓜氨酸血癥Ⅰ型是由於精氨酸琥珀酸合成酶（ASS）基因突變所致，ASS1基因（定位在9p34。11）突變使酶的功能缺陷，導致氨在體內蓄積，出現高氨血癥，瓜氨酸及其他尿素迴圈的副產物在血液、尿液及腦脊液中蓄積，引起一系列的毒性損害，造成驚厥甚至昏迷等一系列臨床表徵。

瓜氨酸血癥Ⅱ型是由於編碼希特林蛋白（Citrin）的SLC25A13基因（定位在7q21。3）突變所致，引起尿素迴圈及NADH的轉運障礙和相關代謝紊亂。

檢查診斷：瓜氨酸血癥是罕見的遺傳病，基因檢測助力及時診療

1、常規生化血清總膽紅素和直接膽紅素升高；轉氨酶水平輕度升高，血清總膽汁酸顯著升高；血清總蛋白和白蛋白水平降低、甲胎蛋白水平顯著升高；低血糖、高脂血症、半乳糖血症、凝血功能輕度異常等。

2、血串聯質譜分析：結果常可見瓜氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高，部分患者僅有瓜氨酸增高，可伴有多種醯基肉鹼增高。

3、尿氣相質譜分析：可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸和4-羥基苯乳酸、4-羥基苯丙酮酸增高。

4、基因檢測：檢測到兩個SLC25A13等位基因均有致病性變異即可確診為瓜氨酸血癥Ⅱ型；檢查到ASS基因變異可確診為瓜氨酸血癥Ⅰ型。

5、肝組織中Citrin蛋白表達水平：患者的肝組織中Citrin蛋白表達水平降低，對診斷瓜氨酸血癥Ⅱ型有一定幫助。

6、其他：面板成纖維細胞中ASS酶活性降低，有助於診斷瓜氨酸血癥Ⅰ型

瓜氨酸血癥患者治療

瓜氨酸血癥患者最主要的是可能會導致肝損傷和神經損傷，和一系列的問題，這種疾病主要是由於異常的氨基酸合成，導致當前缺乏成熟的治療，需要根據患者的病情、服用藥物、飲食、手術和一系列的治療，緩解患者病情，患者需要積極配合醫生進行治療，保持樂觀的情緒，並養成良好的生活習慣，這將對疾病的康復有很大幫助。

1、藥物治療

瓜氨酸血癥患者可以根據條件，以及分類等，然後選擇藥物治療，如成人型補充精氨酸、嬰兒型口服丙酮酸鈉等，如果病情比較嚴重，可以透過血液透析、肝移植等方式來改善病情，而在藥物方面，一定要及時服藥，避免出現不適。

2、丙酮酸鈉

在新生兒期和嬰幼兒時期，可以口服丙酮酸鈉來緩解生長不良，成年人可以口服抗病毒藥物，延緩肝臟的損害。瓜氨酸血癥目前尚無根治，生存期尚無確定，但仍需積極治療，在治療後1-2周內應複查一次血氨，以利於檢查肝功能。

3、外科治療：

對於病情比較嚴重，飲食藥物反應不是很好的患者，可採用肝移植治療。

4、其他治療方法：

可以做血液透析，在嚴重高氨血癥的急性期，可以考慮做血液透析來降低血氨。

預防措施：如何避免瓜氨酸血癥遺傳給下一代

本病為遺傳病，可透過一定的措施避免患兒的出生以及預防嚴重情況的出現。

1、避免近親結婚。

2、對有陽性家族史的夫婦進行基因檢測，在備孕前應進行必要的遺傳諮詢；若已經妊娠，應對其胎兒進行產前診斷。

3、女性患者在孕期和哺乳期需密切監測代謝狀況、心功能及肝腎功能，保持營養均衡。

4、應進行新生兒基因篩查，有助於發病前發現瓜氨酸血癥的患兒，儘早開始干預，避免出現嚴重臨床表現。

6、已經確診的患者，應避免攝入過量蛋白質，並注意避免感染性疾病誘發的嚴重高氨血癥。

7、應注意避免大量飲酒、解熱鎮痛藥對乙醯氨基酚和質子泵抑制劑雷貝拉唑，大量輸注高濃度葡萄糖或甘油果糖等製劑治療腦水腫，有可能均可誘發CTLN2。

案例分享：韋翰斯生物瓜氨酸血癥基因檢測報告

受檢者資訊：

女，2個月

臨床表型：

膽紅素高，肝功能檢查的異常結果，急性上呼吸道感染，鉅細胞病毒感染，注意Alagille綜合徵，進行性家族性肝內膽汁淤型。無家族史。

檢測專案：

家系遺傳病全外顯子組測序-標準版

檢測結果：

對受檢者家系全外顯子組及毗鄰剪接區域進行基因變異分析，發現受檢者攜帶SLC25A13基因上的2個雜合變異，即變異1：c。1638_1660dup：p。A554G***17和變異2：c。615+5G***，一代測序驗證結果顯示這兩個變異真實可靠。二代測序及一代測序結果顯示，變異1遺傳自母親，變異2遺傳自父親，構成複合雜合變異。SLC25A13基因異常可導致常染色體隱性遺傳的新生兒瓜氨酸血癥II型（OMIM#605814）等疾病。請結合受檢者的臨床症狀、家族史以及其他檢查結果進一步確定上述變異與臨床表型的相關性。

變異驗證：