醫藥智投丨 CDC6高表達可作為判斷腦膠質瘤預後的生物標誌物

前言

質瘤的標準方案主要集中在最大限度地安全地手術切除腫瘤以及輔助放療和化療，而高頻率的復發和轉移仍然是一個巨大的挑戰。近年來，免疫治療、靶向治療、光動力治療和電場治療的應用雖然改善了膠質瘤患者的預後，但效果仍不盡如人意。細胞分裂週期6（CDC6）與人類多發性腫瘤的發生和發展有關。然而，它在腦膠質瘤中的作用尚不清楚，腦膠質瘤是中樞神經系統常見的原發惡性腫瘤之一，具有較高的發病率和死亡率。

腦瘤診斷髮展進展

腦膠質瘤是中樞神經系統最常見的惡性腫瘤之一，目前的病理學分級為4級，其中膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）惡性程度最高。

隨著膠質瘤診治的發展，2021年WHO中樞神經系統腫瘤分類將分子病理擺到了非常重要的地位。

與此同時，新療法也不斷湧現，如電場治療、鐳射間質熱療（laser interstitial thermal therapy，LITT）、低頻脈衝超聲療法等，其中電場治療已經應用於新診斷以及復發的腦膠質瘤的治療中。

據藥渡資料庫統計，截止2022年1月4日，腦膠質瘤在研藥物超過150項，且大部分處於臨床一期和臨床二期。3項處於臨床三期，分別為Delmar Pharmaceuticals Inc的Dianhydrodulcitol（去水衛矛醇），Colombian Foundation ForEpilepsy And Neurological Disease以PLG為靶點的Tranexamic acid（氨甲環酸），山東藍金生物工程有限公司開發的卡莫司汀緩釋植入劑療法。

大量用於治療中樞神經系統疾病的新藥往往因無法穿過血腦屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）而不能透過臨床試驗。因此，如何克服BBB，提高抗腫瘤藥物在腫瘤組織中的濃度，對於提高腦膠質瘤患者的療效非常重要。腦毛細血管內皮細胞透過緊密連線蛋白相互連線，形成只有有限窗孔和胞飲小泡的物理屏障，允許分子量小於400Da的親脂性藥物透過，可阻止小分子親水性藥物和大分子物質如抗體、抗體-藥物複合物進入。BBB上的多種轉運蛋白也是抑制藥物入腦的主要因素，是導致常用抗腫瘤藥物帕唑帕尼、紫杉醇和多柔比星對腦膠質瘤療效較差的主要原因。研究發現，腦膠質瘤患者的BBB受病理因素影響存在一定程度的破壞，但腦膠質瘤腫瘤區仍有完整的BBB，其能夠阻止藥物有效成分分佈至腫瘤細胞。因此，BBB可顯著影響治療藥物的遞送，從而限制療效。

目前腦膠質瘤的治療離不開手術、化療和放療三道利器，2021年版WHO診斷指南將分子病理提到了新的高度，不僅參與膠質瘤的診斷、分型、預後評估，而且還參與膠質瘤分級，這提示我們以後的研究方向主要是從分子機制方面入手研究膠質瘤的發生、發展。近年來電場治療是一種應用全新機制治療膠質瘤的方法，脫離了主流研發中三道利器的束縛，且被諸多研究證實有效，可以作為治療膠質瘤的重要補充，該治療方法應用前景廣闊，但目前面臨的問題是高昂的費用極大限制了該治療方法的普及。免疫治療和靶向治療二者雖然發展前景較為樂觀，但目前主要問題是成熟的治療方法較少，臨床使用受到一定的限制。病毒治療目前普遍尚處於起步階段，受認可程度不如免疫治療和靶向治療，可以考慮為膠質瘤臨床治療中的輔助。隨著人類對膠質瘤認識的增加，患者的全程管理已經獲得普遍共識，再加上目前國內對臨床試驗較為重視，相信在不久的將來能夠將膠質瘤的診療水平提到一個新的高度。

CDC6高有望成為腦膠質瘤免疫治療靶點

近日，來自四川大學的研究者們在Molecular Cancer雜誌上發表了題為“CDC6 is a prognostic biomarker and correlated with immune infiltrates in glioma”的文章，該研究揭示了CDC6高表達可作為判斷腦膠質瘤預後的生物標誌物，並與免疫浸潤密切相關，有望成為腦膠質瘤免疫治療的靶點。

本研究探討CDC6基因在泛癌中的表達水平。此外，研究者還重點研究了CDC6的表達、預後價值、潛在的生物學功能和腦膠質瘤患者免疫浸潤之間的關係。研究者還進行了體外實驗，以評估CDC6表達對膠質瘤細胞的增殖、凋亡、遷移和侵襲能力的影響。

研究發現CDC6在多種型別的癌症中表達上調，包括膠質瘤。CDC6的高表達與年齡、IDH狀態、1p/19q缺失狀態、WHO分級和組織學型別顯著相關。同時，CDC6的高表達與膠質瘤患者的總體生存率（OS）低相關，尤其是在不同的臨床亞組中。此外，單因素COX分析顯示，CDC6高表達與腦膠質瘤患者的低OS相關。功能富集性分析表明CDC6主要參與與轉錄和細胞因子活性相關的通路，基因集富集性分析顯示CDC6高表達的膠質瘤患者腫瘤中MAPK通路、P53通路和NF-κB通路均有不同程度的富集。

單樣本基因集富集分析（ssGSEA）顯示為CDC6在膠質瘤中的表達與Th2細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞呈正相關，與漿細胞樣樹突狀細胞、CD8 T細胞和NK CD56bright細胞呈負相關，提示其調節腫瘤免疫的作用。最後，CCK8檢測、流式細胞儀和Transwell檢測表明，沉默CDC6可以顯著抑制U87細胞和U251細胞的增殖、遷移、侵襲和促進細胞凋亡。

總之，CDC6在腦膠質瘤組織中高表達，CDC6的高表達與腦膠質瘤患者的不良生存和免疫浸潤密切相關，可能透過腦膠質瘤患者的異常炎症和免疫反應促進腫瘤的發生。此外，CDC6主要表達豐富的訊號通路，如NF-κB訊號通路、MAPKB訊號通路和P53訊號通路，因此CDC6可能參與了膠質瘤的發生發展。研究者還發現CDC6促進了膠質瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力，並抑制了膠質瘤細胞的凋亡。綜上所述，本研究結果提示CDC6可能是一種很有前途的預測腦膠質瘤預後的生物標誌物，並與免疫浸潤相關，有望成為腦膠質瘤免疫治療的靶點。