利用多區域單細胞測序揭示肝癌腫瘤與免疫細胞之間的鎖鑰特性

內癌細胞異質性是（intratumor heterogeneity）是造成癌症治療失敗的關鍵因素。高度異質性是大部分實體腫瘤的共有特徵，而且這種異質性通常會影響病人的總體生存期。單細胞測序技術的發展給解析腫瘤內癌細胞異質性提供了很好的技術支撐。單細胞測序分析通常基於病人在某個特定時間的腫瘤取樣組織樣本，如何評估取樣偏差對腫瘤內癌細胞異質性研究的影響成為一個重要課題。此外，由於腫瘤具有高度異質性，如何找到穩定的腫瘤特徵，從而定義一個腫瘤生態系統成為一個很大的挑戰。

近日，美國國立衛生研究院，國立癌症研究所

王心偉

（Xin Wei Wang）和

馬利春

（Lichun Ma）團隊在

Nature Communications

上發表題為

Multiregional single-cell dissection of tumor and immune cells reveals stable lock-and-key features in liver cancer

的文章。

該研究解析了腫瘤內癌細胞異質性，並揭示了腫瘤內癌細胞和免疫細胞相互作用對於腫瘤異質性的影響。

Wang課題組首先對7例（資料來源：美國國立衛生研究院臨床中心和德國美因茨大學醫學中心）肝癌病人樣本進行分析。研究人員對肝癌患者的多個區域的腫瘤樣及非腫瘤樣本進行單細胞轉錄組測序資料進行分析。作者發現不同肝癌病人間腫瘤樣本的異質性明顯高於同一病人的多個腫瘤樣本間的異質性，該結果表明取樣偏差對該資料對影響較小。此外，作者分析了腫瘤細胞和免疫細胞間配體（ligand）和受體（receptor）的相互作用，發現這種相互作用在同一病人多個腫瘤區域樣本間高度相似， 但是不同病人間的受體配體相互作用具有明顯差異。後續分析發現，這種不同病人間受體配體相互作用的特異性主要是腫瘤細胞的異質性造成的。作者進一步對另外37例病人樣本（資料來源：美國國立衛生研究院臨床中心，免疫治療）的單細胞轉錄組資料進行分析，發現這種特異性的相互作用和病人的生存週期有直接關係。另外，研究人員發現在一組病人中，腫瘤細胞和巨噬細胞的兩對配體和受體（LGALS9-SLC1A5，SPP1-PTGER4）相互作用顯著增高，並且這組病人的總體生存週期顯著降低。作者進一步在258例病人的肝癌樣本中對這四個基因進行原位雜交成像分析，發現LGALS9和SLC1A5趨向於富集在同一區域。同時SPP1和PTGER4也有明顯的共同富集現象。另外，高表達兩對配體和受體的病人生存期要顯著低於配體和受體低表達的病人，表明了腫瘤細胞和巨噬細胞間相互作用對於病人生存週期的影響。

綜上，Wang課題組從單細胞水平對腫瘤異質性進行深入剖析，解析了腫瘤多個取樣區域的異質性，並揭示了腫瘤細胞和免疫細胞相互作用對腫瘤異質性以及病人總體生存期的影響，為肝癌治療提供了新的思路。

Lichun Ma現為美國國立衛生研究院，國立癌症研究所PI。實驗室主要基於單細胞和空間組學對肝癌臨床樣本進行深入研究，具有豐富的肝癌細胞異質性和腫瘤進化研究經驗，致力於提升肝癌患者的治療和預後。目前，實驗室有計算生物方向和腫瘤方向博士後位置，感興趣的學者可參考網站資訊（https：//ccr。cancer。gov/staff-directory/lichun-ma），或傳送簡歷。

簡歷投遞

（有意者請將個人簡歷等材料發至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt

原文連結：https://www.nature.com/articles/s41467-022-35291-5

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