KRAS靶向新藥獲批上市，疾病控制率超80%！

KRAS靶向新藥獲批上市，疾病控制率超80%！

2021年5月28日，美國FDA加速批准了KRAS靶向藥Lumakras（sotorasib，即AMG-510）用於治療至少經過一種系統性治療失敗的、攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這是全球首個針對KRAS的靶向藥物，打破了KRAS突變靶點“不可成藥”的僵局。

KRAS基因是實體瘤中最常見的致癌基因之一，大約30%的腫瘤患者都存在KRAS突變，其中包括90%的胰腺癌、50%的結腸癌和25%的肺癌，最常見的突變位點是第12、13和61位密碼子，其中以第12位密碼子的突變最為常見。有13%的NSCLC患者存在KRAS G12C突變。最新的研究資料顯示，在中國所以的腫瘤患者中KRAS G12C突變率大概2-3%。

雖然KRAS的致癌原理早在1981年就已闡明，但在sotorasib上市之前的40年一直沒有能靶向KRAS的新藥問世。KRAS靶點一度被認為是“不可成藥”的，甚至不少科研工作者開始轉向研究間接抑制KRAS突變的方法了。

Sotorasib正是根據KRAS的致癌機制研發的一款藥物，它能跟失活狀態下的KRAS G12C突變蛋白結合，把異常啟用的KRAS G12C蛋白強行拉回失活狀態。

Sotorasib治療KRAS G12C突變的NSCLC患者，DCR達81%

Sotorasib的獲批是基於II期CodeBreaK 100臨床試驗（NCT03600883）。該研究共納入了124例既往接受過免疫治療和/或化療後出現疾病進展且攜帶KRAS G12C突變的區域性晚期或轉移性NSCLC患者，所有患者口服Sotorasib 960mg，QD，直至疾病進展或發生不可耐受的毒性。

研究結果顯示，中位隨訪12。2個月後，在既往接受過免疫治療和/或化療後出現疾病進展且攜帶KRAS G12C突變的區域性晚期或轉移性NSCLC患者中，有46例達到疾病緩解，其中3例完全緩解、43例部分緩解。使用Sotorasib治療的客觀緩解率（ORR）達到36%（95%CI，28%-45%），中位緩解持續時間（DOR）為10個月，其中58%的患者DOR≥6個月，43%產生應答的患者繼續治療並且疾病未發生進展。疾病控制率（DCR）為81%（95%CI，73%-87%），中位無進展生存期（PFS）為6。8個月。

探索性生物標誌物分析結果顯示，在一系列生物標誌物亞組中觀察到Sotorasib的抗腫瘤活性，包括PD-L1表達陰性或低表達的亞組和STK11突變的亞組（STK11基因是一種抑癌基因，編碼一種絲蘇氨酸蛋白激酶，在體內廣泛表達，17%的肺腺癌、5%的肝內膽管癌、2%的肺鱗癌存在STK11突變）。

Sotorasib治療期間最常見的副作用包括腹瀉、肌肉骨骼疼痛、噁心、疲勞、肝損傷和咳嗽。根據美國FDA的規定，如果患者治療期間出現間質性肺病的症狀，應停用Sotorasib；如果確診為間質性肺病，則應永久停用Sotorasib。在治療開始前研究者應監測患者肝功能，如果出現肝損傷，應停用Sotorasib、減少劑量或永久停藥。

第二款KRAS G12C靶向藥緊隨其後，ORR為45%

Adagrasib（MRTX849）是另一種選擇性的KRAS G12C抑制劑，在阻斷KRAS依賴性訊號轉導和癌細胞活力方面具有很高的效力。KRYSTAL-1研究入組了≥1線治療失敗的KRAS G12C突變晚期NSCLC和結直腸癌患者，其中入組的NSCLC患者大部分（92%）既往都接受過PD-1/PD-L1單抗免疫治療，既往中位治療線數為2。

2021年歐洲肺癌大會（ELCC）上公佈的研究結果顯示，51例可評估療效患者的客觀緩解率（ORR）為45%，疾病控制率（DCR）高達96%，中位緩解持續時間（DOR）為8。2個月，在確認緩解的患者中70%（16/23）患者的腫瘤與基線相比縮小40%以上。

對於STK11/KRAS共突變患者，ORR達到64%。初步的生物標誌物資料探索顯示，在STK11/KRAS共突變患者中，Adagrasib治療後可下調KRAS/MAPK通路，增加免疫球蛋白樣轉錄物。

Adagrasib在治療經治的KRAS G12C突變晚期NSCLC和結直腸癌患者中表現不俗，而且不良反應安全可控。

Sotorasib的獲批上市給全球腫瘤患者帶來了新的希望，讓KRAS突變不再堅不可摧。Sotorasib的成功只是KRAS靶向治療的開始，多款針對KRAS突變實體瘤的靶向藥物的臨床研究正在開展，國內各大藥企也是廣泛佈局，相信隨著抗腫瘤治療的發展，越來越多的藥物會獲批上市，造福廣大的癌症患者，讓癌症也能成為像高血壓、糖尿病一樣的慢性疾病。

ai幫幫