打破常規！Cell子刊：科學家在脂肪細胞中發現治療肝細胞癌的潛在靶點

近十幾年來，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，

非酒精性脂肪肝病

（NAFLD）儼然已成為一種全球範圍內日益嚴重的流行病：每4個人中，就有1人受到影響。

NAFLD的特點是是肝臟中長期過量的脂肪堆積，並隨著時間推移，導致個體從單純的肝脂肪變性（脂肪肝）發展為

非酒精性脂肪性肝炎

（NASH）。

NASH是一種以持續性肝損傷、炎症和纖維化為特徵的嚴重代謝性肝病，會顯著增加肝硬化和

肝細胞癌

的風險。

肝細胞癌

（HCC）是最常見的肝臟腫瘤，佔原發性肝癌主要型別的85%-90%，且預後極差。雖然全球許多機構已開展針對肝病多種途徑的潛在療法，但到目前為止，還沒有針對NASH及其相關後遺症的有效藥物。

近日，發表在

《Cell Metabolism》

上的一項研究中，來自

密歇根大學的研究團隊發現，脂肪細胞分泌的一種激素可以重塑肝臟微環境，並抑制NASH小鼠肝臟腫瘤的生長。這一發現打破了傳統上以肝臟為中心的肝癌研究框架，併為開發治療肝細胞癌的療法提供了概念證明。

哺乳動物的肝臟由其組織微環境中不同型別的細胞組成。肝臟中的非實質細胞約佔肝細胞總數的30%，並在組織穩態、肝臟代謝和疾病發病機制中發揮著重要作用。

此前，該團隊已構建健康小鼠和NASH小鼠模型的肝細胞和細胞間訊號圖譜。

在這項新研究中，他們試圖在NASH小鼠模型中確定破壞肝細胞穩態以及細胞間相互作用的特定分子變化，並以此作為逆轉NASH向肝細胞癌發展的潛在治療靶點。

由於NASH患者的肝癌不同於病毒性肝炎引起的肝癌，前者通常是在沒有肝硬化的情況下發展。因此研究人員推測，與NASH相關的肝癌可能由不同的疾病機制引發。

在小鼠實驗中，研究人員發現兩種型別的免疫細胞變化似乎促進了肝細胞癌的發展。

在NASH小鼠的肝臟中，持續性肝損傷觸發CD8+ T細胞反應的延長啟用，最終導致這些T細胞耗竭和功能受損；而另一種免疫細胞肝臟NASH相關巨噬細胞表達了一組獨特的分子標記，包括Apoe、C1qa、Trem2和Gpnmb，這些分子已被證明與結腸癌、胃癌、胰腺癌和腎癌相關。

CD8+ T

研究人員表示，這給了他們一個啟示：肝臟微環境的這些變化可能為肝癌細胞的出現和生長提供了“沃土”。這意味著，一旦出現NASH，肝臟就幾乎已經為癌細胞的生長做好了準備。

透過單細胞轉錄組分析，研究人員還確定了一種可以作為疾病進展檢查點的激素：

在巨噬細胞和T細胞中觀察到的變化類似於腫瘤微環境，但重要的是，這些變化在癌症出現前就已經發生了。

（NRG4），這種主要由脂肪細胞分泌的激素似乎具有作為治療靶點的潛力。該團隊在過去的工作表明，NRG4可以保護小鼠肝臟免受NASH的侵害，而NRG4的水平降低會導致更嚴重的肝臟疾病。

在小鼠實驗中，該團隊發現

神經調節蛋白4

。而且，

NRG4可以抑制NASH小鼠發展為肝細胞癌

當透過基因手段上調脂肪組織中NRG4的表達或透過重組NRG4融合蛋白治療時，NASH小鼠體內的NRG4水平的提高抑制了肝癌的發展。

研究人員表示，

與NRG4激素水平正常的小鼠相比，缺乏NRG4激素的小鼠會出現更嚴重的NASH和更多的肝腫瘤。

該研究通訊作者、密歇根大學醫學院細胞與發育生物學Jiandie Lin教授表示：“許多關於肝癌的研究都集中在肝癌細胞本身：比如它們如何增殖，如何逃避免疫系統。但我們的發現打破了這種以肝臟為中心的框架，表明脂肪產生的激素實際上可以重塑肝臟環境，並對肝癌的發展產生非常大的影響。”

該團隊表示，在NRG4作為肝細胞癌的治療靶點之前，還需要更多的研究。他們計劃下一步研究提高激素效力的方法，並更好地瞭解其對肝臟中巨噬細胞和T細胞的調節作用。

NRG4對包括肝脂質代謝、肝細胞損傷和免疫微環境等肝臟生物學的多個方面產生影響的能力，強烈表明這種激素途徑可能為NASH相關肝細胞癌的治療干預提供了有吸引力的靶點。

https：//dx。doi。org/10。1016/j。cmet。2022。07。010