過敏性結膜炎導致嚴重瘙癢的機制

撰文 | 十一月

過敏性結膜炎的伴隨著結膜的慢性炎症，這通常是由暴露在空氣中的過敏原比如花粉和室內塵蟎造成

【1】

。過敏性結膜炎是常見的過敏性疾病之一，影響美國超過40%的人口，其特徵是結膜發紅、腫脹、撕裂和嚴重瘙癢。結膜的嚴重瘙癢會引影響生活質量，中度到重度患者還會導致視覺併發症。區域性類固醇最常用於治療伴有嚴重瘙癢的頑固性過敏性結膜炎，但副作用是可能會導致白內障和青光眼

【2】

。

目前為止控制過敏性結膜炎嚴重瘙癢發病的細胞和分子機制還不完全清楚。近日，日本千葉大學

Toshinori Nakayama

研究組以及

Toshinori Nakayama

合作在

Immunity

上發表了文章

Interleukin-33-activated neuropeptide CGRPproducing memory Th2 cells cooperate with somatosensory neurons to induce conjunctival itch

，

發現在小鼠以及人類中IL-33-ST2-CGRP-Ramp1軸調節記憶Th2細胞和外周瘙癢神經元之間的免疫-神經元相互作用，導致慢性結膜炎中嚴重過敏性炎症誘導的瘙癢，可能會成為過敏性結膜炎嚴重瘙癢潛在的治療靶點。

瘙癢這一過程是由位於三叉神經結（Trigeminal ganglion，TG），由免疫細胞產生II型細胞因子如白細胞介素IL-4和IL-13可直接啟用感覺神經元，在面板過敏性炎症期間誘發瘙癢。為了對嚴重瘙癢的具體機制進行解析，作者們建立了一個小鼠中的研究模型。在該模型中，作者們使用室內塵蟎抗原以及免疫佐劑對小鼠的眼睛進行重複滴眼液操作，發現小鼠眼結膜充血，另外CD4+T細胞的數量增加並且會引發小鼠持續地抓撓。透過對淋巴樣簇組織學分析顯示，小鼠淋巴簇周圍的神經軸突伸長。因此，過敏性結膜炎涉及到免疫細胞與神經細胞之間的溝通。

為了對室內塵蟎誘導的過敏性結膜炎中的免疫細胞進行描述，作者們從對照組以及過敏性結膜炎小鼠中對CD45+的免疫細胞進行收集並生成了單細胞RNAs-seq圖譜。從其中作者們發現了23個不同的細胞群，作者們

發現室內塵蟎導致的過敏性結膜炎所引發神經軸突伸長是依賴於T細胞群體的。

接下來，作者們試圖對抗原特異性記憶Th2細胞在結膜炎形成瘙癢的發病機制的作用進行評估，建立了另外一個過敏性結膜炎的模型，在小鼠中轉移OVA特異性記憶的Th2細胞，發現抗原特異性記憶Th2細胞參與了嚴重瘙癢的發病機制以及結膜相關的淋巴組織結構的形成和周圍神經伸長相關。轉移OVA特異性記憶的Th2細胞後，小鼠結膜中的IL-33表達上調。透過將OVA特異性記憶的Th2細胞轉移到il-33-/-敲除的小鼠後，作者們發現嚴重瘙癢以及周圍神經伸長的表型會減弱。因此，IL-33參與調節過敏性結膜炎的軸突伸長和嚴重瘙癢。

隨後的作者們試圖確定Th2細胞中表達的引起嚴重瘙癢的分子。為此，作者們使用了室內塵蟎處理的小鼠單細胞RNA-seq的資料，發現與瘙癢相關的基因中Ctss（Cathepsin S）、Klk8（Kallikrein-8）等基因顯著上調，而且Th2細胞中IL-4和IL- 13等表達也增強。另外，作者們發現反覆暴露於室內車慢的小鼠結膜炎模型中記憶Th2細胞中高度表達了一種神經肽Calca（Calcitonin-related polypeptide alpha）。透過藥物阻斷以及降鈣素基因相關肽CGRP基因敲除可以改善過敏性結膜炎的嚴重瘙癢症狀。

進一步地，在免疫細胞與神經元的相互作用中，作者們發現特異性表達Calcrl和Ramp1的瘙癢神經元參與到過敏性結膜炎的進展之中。嚴重過敏性結膜炎患者的巨大乳頭顯示軸突伸長是由炎症相關的淋巴組織結構形成造成的，這與室內塵蟎引發的結膜炎小鼠模型中發生的機制類似。

圖2 工作模型

總的來說，作者們的工作發現記憶型致病性Th2細胞參與到室內塵蟎過敏性結膜炎症中的嚴重瘙癢和神經軸突伸長，且該型別的T細胞高表達Calca，透過藥物阻斷Calca或者敲除Calca編碼降鈣素基因相關肽基因CGRP可以減弱小鼠的抓撓行為，是過敏性結膜炎嚴重瘙癢的潛在治療靶點。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.09.016

參考文獻

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