老藥新用！研究發現治療糖尿病藥物可能是對抗艾滋病毒的新武器

文|夏霖

編|夏霖

美國北卡羅來納大學醫學院的科學家們發現了HIV病毒的一個重要缺陷，並在臨床前實驗中表明，一種廣泛用於糖尿病治療的藥物——二甲雙胍似乎能夠利用這一缺陷。

研究人員發現，當HIV感染CD4 T淋巴細胞時，會透過促進細胞產生化學能量的一個關鍵過程來幫助自己的複製。他們還發現，在體外細胞培養和小鼠體內實驗中，治療糖尿病的藥物

二甲雙胍可以抑制該過程

，從而抑制HIV在細胞中的複製。研究結果發表在《Nature Immunology》中，論文標題為“Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication”。

“這些研究結果表明，

二甲雙胍和其他降低T細胞代謝的藥物可能是治療HIV有效的輔助方法

，”研究的共同第一作者、北卡羅來納大學醫學院遺傳學系助理教授Haitao Guo博士說。

該研究的共同第一作者是博士後研究助理Qi Wang博士。共同作者Jenny Ting博士，William R。 Kenan， Jr。 是北卡羅來納大學教堂山分校遺傳學教授，以及馬里蘭大學醫學院藥理學教授、原北卡羅來納大學醫學院的Lishan Su博士。

根據世界衛生組織的最新統計，全世界約有3800萬人感染了HIV。醫生們目前採用抗逆轉錄病毒藥物的組合來治療這些感染，抑制HIV的複製。

然而，儘管許多患者接受了這種治療，但仍有病毒殘存和免疫功能受損的表現。即使是對抗病毒藥物反應良好的患者，也必須永久地服用這些藥物，因為HIV會將自己的DNA儲存在一些感染的細胞中，而藥物無法清除這種病毒基因庫。此外，抗HIV藥物的毒性意味著許多患者只能間斷性服用。因此，雖然HIV治療目前取得了一定進展，但HIV治療仍有很大的改進空間。

一種可能的治療HIV的新方法是不直接攻擊病毒，而是使其感染的細胞對病毒複製的敏感度降低。例如，有研究表明，

HIV能促進CD4細胞產生能量，從而增強病毒在這些細胞內的複製能力

。Guo及其同事正在進一步研究其具體的發生機制，以及逆轉這種代謝效應是否可以抑制HIV。

他們與凱斯西大學的Rafick-Pierre Sekaly博士和Khader Ghneim合作，分析了一項針對非洲和亞洲HIV感染者CD4細胞基因表達的資料，發現這些患者的不良結果與一種叫做氧化磷酸化的能量生產過程密切相關。

隨後他們發現，

抑制CD4細胞氧化磷酸化的藥物和其他化合物可以抑制HIV在這些細胞中的複製能力

。其中一種藥物是治療糖尿病藥物二甲雙胍，它是世界上使用最廣泛的處方藥之一，被認為是安全性和耐受性較好的藥物，而且價格便宜。Guo等人透過在原代人CD4細胞以及小鼠人CD4細胞中的進一步實驗證實，

二甲雙胍可以抑制HIV在這些細胞中的複製

。

研究人員還對既往一項服用抗逆轉錄病毒治療的HIV患者的研究進行了分析，發現經過6個月的治療，有2型糖尿病的患者（其中很多人均服用二甲雙胍）與佇列中的非糖尿病患者相比，血液中的HIV水平平均降低了33%。糖尿病患者還具有較高的CD4細胞基線水平，並且在抗逆轉錄病毒治療後CD4細胞數量恢復得更快。

“

這些真實世界的發現表明二甲雙胍具有顯著抗HIV效果

，”Ting說。

科學家們最終將HIV在CD4細胞中增加氧化磷酸化的能力歸結於其對NLRX1水平的提升，NLRX1是一種與線粒體相關的蛋白質（微小的氧氣反應器），幫助細胞產生它們所需的化學能量。

NLRX1可能是HIV用於增強其在CD4細胞中複製的關鍵代謝開關，這使其成為未來HIV治療的潛在目標

。

“這項工作顯示了CD4細胞代謝在HIV複製中的重要性，並表明它可能是可以靶向治療的，例如使用二甲雙胍等藥物，以降低HIV病毒載量並恢復這些抗病的CD4細胞，”Ting說。

研究人員將繼續對二甲雙胍作為抗HIV治療的潛在目標進行臨床前研究，可以想象，這種療法可以減少對抗病毒藥物的需求，並且可以更早地給患者使用，以減少HIV病毒庫的形成。他們指出，加拿大的研究人員提出了一個有趣的觀點：二甲雙胍可以透過改變腸道細菌的組成來減少炎症和慢性T細胞活化，從而幫助儲存CD4細胞，他們已經在非糖尿病的HIV患者中進行了二甲雙胍的臨床試驗，但尚未公佈其在改善HIV感染標誌物方面的療效。

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[參考資料]

Haitao Guo et al， Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication， Nature Immunology （2021）。 DOI： 10。1038/s41590-021-00898-1。

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