科學家發現關鍵蛋白逆轉胰腺癌細胞特性，降低治療難度

因為極低的5年生存率，

胰腺癌

有“癌王”之稱。這其實不是因為胰腺癌細胞特別厲害，而是因為胰腺癌的早期篩查難度大，導致大部分患者通常在晚期才被確診。

沒有辦法在早期發現，有什麼辦法能幫幫晚期患者嗎？

英國的一個研究團隊發現了一個對胰腺癌的發生起關鍵調節作用的蛋白——GREM1。如果GREM1失活，胰腺上皮細胞在幾天內就能直接轉化為癌細胞；如果讓GREM1過表達，癌細胞就能奇蹟般地幾乎完全變回上皮細胞。近日，這項研究成果發表在頂級期刊《自然》上：

（論文首頁截圖）

首先，研究人員使用RNAScope技術，證實GREM1主要在成熟胰腺導管腺癌的間質癌細胞中表達。在胰腺導管腺癌的早期階段，GREM1在間質細胞和腫瘤細胞中都有低水平的表達，但一旦腫瘤細胞啟動上皮-間質化，它就會上調。

（論文圖表截圖）

小知識：上皮-間質化

上皮-間質化

是癌症形成的重要步驟，是指上皮細胞轉化為間質細胞的過程，它賦予細胞轉移和入侵的能力。簡單地說，上皮-間質化預示著癌症的開始。

胰腺癌中，90%是

胰腺導管腺癌。

因此，研究團隊使用胰腺導管腺癌小鼠模型研究GREM1和胰腺導管腺癌的發生發展之間的關係。

首先，研究人員發現GREM1基因的缺失促進腫瘤轉移。在敲除了GREM1的小鼠身上，研究人員發現90%的小鼠發生了胰腺癌肝轉移；對照組沒有敲除GREM1的小鼠，則只有15%發生了肝轉移。

（論文圖表截圖）

研究人員又從

組織學

角度分析了肝轉移灶，發現敲除了GREM1的小鼠的肝轉移瘤分化低，惡性度高，通常表現為肉瘤樣特徵；而對照組小鼠的肝轉移灶分化高，惡性度低，表現為囊狀導管外觀（圖f）。並且，敲除了GREM1的小鼠更頻繁地發生肝轉移（圖g）。

（論文圖表截圖）

在小鼠身上是這樣，在人體裡也是一樣的嗎？

研究人員對包括大量原發和轉移人類胰腺導管腺癌的公共基因表達資料集進行分析，結果顯示轉移瘤中

GREM1

的表達顯著減少，這與發生在小鼠身上的變化是一致的。

以上資料表明，GREM1——一種來自間質腫瘤細胞的可溶小分子——對於維持胰腺導管腺腫瘤的上皮分化是必不可少的，它的失活會導致不受抑制的上皮-間質轉化，增加轉移形成。

為了進一步驗證GREM1在上皮-間質化過程中的作用，研究人員在胰腺導管腺癌類器官中過表達了GREM1，然後把這些類器官移植到小鼠身上。之後就觀察到過表達GREM1的細胞團產生了

分化良好的囊性腫瘤

，間質腫瘤細胞明顯減少。

在間質人類胰腺導管腺癌細胞系中，GREM1的過表達也增加了上皮標誌物的表達，同時降低了間質標誌物和上皮-間質化調節因子的表達，這表明GREM1可以逆轉胰腺導管腺癌細胞的間質表型。簡單地說，就是可以把胰腺癌細胞逆轉為囊性腫瘤細胞，這無疑會大大降低治療的難度。

（論文圖表截圖）

GREM1是怎樣調節腫瘤細胞的特性的呢？

原來，胰腺癌的

上皮-間質異質性

需要持續的旁分泌訊號傳導。間充質胰腺導管腺癌細胞表達高水平的骨形態發生蛋白BMP2，這會觸發GREM1的表達。GREM1蛋白能抑制相鄰上皮細胞中的骨形態發生蛋白BMP2的活性，進而抑制上皮-間質化轉錄因子的表達。因此，BMP2和GREM1形成了一個自我抑制反饋迴路。

（機制示意圖）

這項研究為

胰腺癌

的治療開闢了一條新的坦途，有望透過逆轉胰腺癌的細胞特性，使它們回到更容易治療的狀態。

參考文獻：

Lan L， Evan T， Li H， et al。 GREM1 is required to maintain cellular heterogeneity in pancreatic cancer［J］。 Nature， 2022： 1-6。