線粒體RNA修飾——癌細胞侵襲性擴散時的能量補給

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作者：Mia

導讀：眾所周知，轉移復發是惡性腫瘤的主要特徵，也是引起癌症患者死亡的主要原因。侵襲性腫瘤中的癌細胞會侵入周圍組織，試圖在其他器官中形成新的腫瘤。癌細胞為什麼有著如此強大的侵襲性？最近，一項研究發現線粒體RNA的某些修飾透過支援線粒體中的蛋白質合成，是促進癌細胞的侵襲性擴散的元兇。

線粒體是細胞的動力來源，並且它們含有自己的遺傳物質和RNA分子。此前，一些代謝性疾病中已研究過線粒體RNA修飾的重要性。最近，德國癌症研究中心（DKFZ）的科學家發現，線粒體RNA的某些修飾透過支援線粒體中的蛋白質合成，促進了癌細胞的侵襲性擴散。研究人員發現，阻斷癌細胞中相關的RNA修飾酶時，轉移的數量減少了；此外，在實驗室研究中，抑制線粒體蛋白質合成的某些抗生素也阻止了癌細胞的侵襲性擴散。這項研究的論文於6月29日釋出在《Nature》雜誌上。

https：//www。nature。com/articles/s41586-022-04898-5/figures/1

眾所周知，轉移復發是惡性腫瘤的主要特徵，也是引起癌症患者死亡的主要原因。侵襲性腫瘤中的癌細胞會侵入周圍組織，試圖在其他器官中形成新的腫瘤。

癌細胞的侵襲是一個非常消耗能量的過程，因此在這一入侵過程中，癌細胞通常面臨著缺氧和營養缺乏等不利條件。癌細胞需要相應地調整它們的能量生產來克服這些壓力因素。而線粒體便是負責癌細胞在轉移過程中的能量供給。

線粒體是微小的膜狀結構，是我們體內每個細胞的動力源。它們不僅能利用線粒體膜中的呼吸鏈來產生能量，而且還含有自己的遺傳物質，能夠自己產生呼吸鏈的關鍵成分。

研究人員的論文中表明，呼吸鏈組成部分的產生會受到線粒體中特定機制的嚴格控制——這一機制與癌細胞的轉移擴散有關。tRNA（轉運RNA）分子是這一機制的一部分，它負責在蛋白質組裝過程中提供獨立的氨基酸構建模組。研究小組發現，線粒體上轉運RNA的分子修飾沉積是支援轉移過程中蛋白質產生的控制機制。

RNA修飾調節線粒體功能並驅動轉移

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海德堡的研究小組線上粒體tRNA中發現了一種特殊的，癌細胞轉移發展所必需的化學修飾，叫做m5C（5-甲基胞嘧啶）。這是胞嘧啶甲基化的形式，原本也屬於基因調控的一種手段。而出現線上粒體中時，m5C修飾會讓基因表達水平發生改變，並加快線粒體中的蛋白質合成，大大增加了呼吸鏈上的組分。因此，細胞增加了它的能量池，可以滿足所需要的細胞過程，如癌細胞從腫瘤擴散。

線粒體tRNAs中m5C、f5C的檢測。圖片來源：https：//www。nature。com/articles/s41586-022-04898-5。

研究人員透過在小鼠體內生長的人類腫瘤證明了，缺乏m5C的癌細胞只能透過一種相對低效的糖酵解機制獲得能量，導致轉移擴散的能力有限。但m5C的缺失並不影響原發腫瘤的細胞活力或生長。

造成m5C大量發生的罪魁禍首

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負責m5C RNA修飾的是一種特殊的酶，叫做甲基轉移酶NSUN3。研究人員發現，關閉NSUN3時，線粒體tRNA的修飾減少，癌細胞的侵襲性擴散顯著減少。

那麼NSUN3能作為轉移性癌症的生物標誌物嗎？根據研究者對頭頸癌患者的資料分析中，細胞內高NSUN3水平和高m5C水平確實可以作為頭頸癌患者的淋巴結轉移的預測標誌，並且這些患者的疾病進展和預後也將會很差。

減緩轉移的抗生素

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這一發現表示著我們可能又多了一條抵禦癌細胞的方法。根據研究者介紹，目前已經有一些抗生素藥物能夠抑制線粒體蛋白合成，而不會影響細胞血漿中的一般蛋白質合成。因此，研究人員認為這些製劑對癌細胞的影響與NSUN3缺失是類似的，可以模擬關閉NSUN3的功能。氯黴素或強力黴素等抗生素的治療也被發現了能夠減少癌細胞的侵襲性擴散。在小鼠模型實驗中，抗生素還能夠減少淋巴結轉移的數量。

Michaela Frye說：“此前，一些代謝性疾病中已研究了線粒體RNA修飾的重要性。但我們首次證明了線粒體tRNA修飾與癌症的侵襲性擴散之間存在著直接聯絡。作為唯一負責促進轉移的m5C RNA標記，NSUN3的抑制是一種能夠減緩癌症轉移的方法。然而，我們仍需要進一步研究阻斷線粒體蛋白合成的潛在長期副作用。”

參考資料：

https：//medicalxpress。com/news/2022-06-rna-modifications-mitochondria-invasive-cancer。html

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。