艾司氯胺酮治療兒童抑鬱症的安全性和有效性問題

氯胺銅是什麼

青春期出現的抑鬱症和焦慮症是一個巨大且不斷增加的衛生保健負擔。不幸的是，傳統治療方法對成人的抑鬱症和焦慮症有效，但是在兒童及青少年中的成功率很小。因此，人們對也對可能治療兒童焦慮和抑鬱的新方法抱有很大的熱情。

2019 年 3 月，艾司氯胺酮被批准用於成人難治性抑鬱症，在青少年中測試其有效性的臨床試驗已經開始。然而，精神分裂症領域的大量研究表明，在發育過程中反覆暴露於氯胺酮類藥物會永久性地擾亂神經發育，併產生可怕的長期認知和行為後果。由於青春期精神分裂症的主要精神病前症狀之一便是抑鬱，反覆服用埃斯氯胺酮作為抗抑鬱藥可能會對這一高度脆弱的人群中的部分人有較為嚴重的風險。因此有關在兒童抑鬱患者中應用艾司氯胺酮需要考慮到什麼呢？來自新南威爾士大學心理系的 Zimmermann 等對艾司氯胺酮應用兒童抑鬱症的安全性和有效性進行了分析和討論，近期發表在 Lancet Psychiatry 上。

氯胺酮透過優先阻斷抑制中間神經元（包括那些表達小白蛋白的快速尖峰群體中的神經元）上的 N-甲基-D-天冬氨酸受體 （NMDAR） 來發揮其治療作用。重要的是，在動物模型的發育過程中反覆暴露於 NMDAR 拮抗劑 （如氯胺酮） 會損害小白蛋白的成熟，減少內側前額葉皮質中的小白蛋白神經元的數量，並導致成年後前額葉皮質輸出的紊亂，這類似於精神分裂症的病理。

艾司氯胺酮治療抑鬱症的兩個經常被提及的優點是，它與許多其他抗抑鬱藥不同，它起效快，而且相當短的療程可以帶來相當持久的好處。事實上，在青春期暴露於適度劑量可能不代表持久損害的風險。

值得注意的是，在動物模型中，用於誘導精神分裂症樣分離症狀和干擾小白蛋白髮育的氯胺酮劑量與用於誘導抗抑鬱藥效應的劑量相似，並且似乎導致與人類鼻內給藥的抗抑鬱藥劑量相似的行為和生理結果 （即急性記憶障礙、運動障礙和分離）。

因此作者建議在埃斯氯胺酮進入臨床試驗之前，謹慎地進行有針對性的基礎研究，以考察治療性埃斯氯胺酮治療對大腦發育的長期效應，並廣泛篩選潛在的青少年精神分裂症危險因素。

另一個需要考慮的關鍵問題是，艾司氯胺酮在治療兒童抑鬱症方面是否會像在成人中一樣有效。

一些臨床前的資料表明，與成人相比，青少年需要更高劑量的氯胺酮才能達到抗抑鬱的效果。動物研究表明，重複使用即使是低劑量拮抗劑，也比成人更有可能在青少年前額葉皮層引起累積損傷。這兩種效應 （即對氯胺酮的行為抵抗力和對其破壞性效應的生理敏感性） 都可能是由於小白蛋白中間神經元在青春期功能不全，在成年期達到完全抑制潛力之前是脆弱的。

因此，這意味著在成人中發現有效的抗抑鬱藥物在青少年中可能會顯著減弱。這顯示了一種令人擔憂的可能性，即為了達到抗抑鬱的效果，可能會在青少年中使用更高或更頻繁的劑量。然而，小白蛋白中間神經元的正常成熟依賴於興奮性輸入，反覆阻斷興奮性 NMDA 電流會阻礙它們的標準發育軌跡，導致成年後小白蛋白功能受損。如果是這樣的話，這將極大地增加神經發育損傷的風險，以及長期不利的認知和情緒變化的可能性。

作者指出他們並不是在暗示在發育過程中接觸氯胺酮或氯胺酮是有害的；事實上，幾十年來，氯胺酮一直是兒科手術鎮靜和鎮痛的首選方法，其安全性已經得到了詳盡的研究和記錄。

然而，來自動物模型的大量證據表明，在生命早期長期接觸氯胺酮會永久性地破壞前額葉皮質的神經發育過程，並導致嚴重的行為和認知障礙。這種風險在已經處於精神分裂症等疾病遺傳風險增加的兒童和青少年中可能會增強。儘管人們對一種可以造福於歷史上耐藥人群的抗抑鬱藥有著可以理解的熱情，但需充分考慮治療的安全性及發育中大腦的獨特脆弱性。