表觀遺傳調控心肌重塑系列成果

高血壓等心血管疾病所致的心肌壓力超負荷會誘導心臟發生心室重構，心肌細胞進行性損失和心肌間質纖維化，並最終導致心臟泵功能衰竭即心力衰竭。這是心血管疾病的終末期改變，其中心肌間質纖維化的發病機制尚不完全清楚，臨床亦缺乏行之有效的靶向治療策略，已成為困擾心血管疾病治療的一大難題。組蛋白賴氨酸去甲基化酶1（LSD1）是一個重要的表觀遺傳學抗腫瘤靶點，目前大量LSD1抑制劑處於臨床I/II研究階段。然而抑制LSD1對於調控心肌重塑和心衰的作用未見報道。

2021年7月23日，鄭州大學藥學院趙文教授團隊在

Circulation research

上以全文（article）的形式發表了題為

Myofibroblast Deficiency of LSD1 Alleviates TAC-Induced Heart Failure

的研究論文。本論文以鄭州大學作為獨立第一單位和通訊單位，鄭州大學藥學院博士生

霍金玲

為第一作者，

趙文

教授、

王淙

教授以及首都醫科大學

陳東

教授為共同通訊作者。

圖1。 LSD1調控心肌纖維化的機制

此項研究中，趙文教授團隊構建了心肌細胞特異性LSD1條件性敲除小鼠和心肌活化的肌成纖維細胞特異性條件性LSD1敲除小鼠，並在此兩種基因敲除小鼠上構建主動脈弓壓力縮窄所致的心肌壓力超負荷損傷模型，探討LSD1缺失的調控作用，首次發現並報道：心肌活化的肌成纖維細胞特異性條件性LSD1敲除可顯著改善壓力超負荷所致的心室重構和心肌纖維化，最終延緩心衰的發展程序。

Circulation research原文連結：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.120.318149

BRD4作為一種重要的表觀遺傳調控因子，可以識別組蛋白尾部的N-乙醯賴氨酸翻譯後修飾，進一步調控基因的轉錄和翻譯。近年來，BRD4被認為是腫瘤、炎症及心血管疾病潛在靶點，尤其在緩解病理性心肌重塑，心衰等方面已成為研究熱點。鑑於BRD4抑制在緩解心血管疾病方面的重要功能，迫切需要開發高效低毒且具有良好類藥性質的BRD4抑制劑用於心肌纖維化和心衰治療。

2021年7月24日，鄭州大學藥學院

趙文

教授團隊在

Acta Pharmaceutica Sinica B

上以長文（article）的形式發表了題為

Discovery of novel 4-phenylquinazoline-based BRD4 inhibitors for cardiac fibrosis

的研究論文。鄭州大學藥學院博士生何張旭和碩士生焦浩淼為共同第一作者，趙文教授和馬立英副教授為本論文的共同通訊作者。

圖2。 4-苯基喹唑啉類BRD4抑制劑的發現以及抗心肌纖維化作用

透過高通量虛擬篩選，該團隊首先發現了一個具有潛在BRD4抑制活性的苗頭化合物Hit5，進而透過理性的基於結構的最佳化策略，構效關係分析以及活性評價，發現了一系列新型4-苯基喹唑啉類BRD4抑制劑。其中化合物C-34能特異性靶向BRD4蛋白，並顯示出比陽性對照化合物JQ1更好的類藥性及低毒性。C-34還可有效緩解心肌成纖維細胞啟用和心肌纖維化，這些作用和BRD4下游靶點c-MYC下調以及所抑制的TGF-β1/Smad2/3訊號通路相關。表明4-苯基喹唑啉類BRD4抑制劑C-34可作為先導化合物進一步最佳化用於治療纖維化相關心血管疾病。

Acta Pharmaceutica Sinica B原文連結：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383521002677

作者簡介

趙文

，北京醫科大學博士，美國辛辛那提大學博士後及研究助理，現任鄭州大學藥學院/藥物研究院學科特聘教授，博士生和碩士生導師，鄭州大學海外引進高層次人才。研究方向：心血管疾病的發病機制及創新藥物靶點發現，確認和評價研究。主要學術成果：1999-2011年辛辛那提大學 醫學院藥理系博士後和研究助理，參與完成了7項美國NIH 的重大重點心血管科研專案；發表SCI 論文70餘篇（其中JCR一區以上論文40餘篇），引用次數超過1820餘次，H-index： 21，發表SCI收錄會議論文摘要60餘篇，以專案負責人主持科技部重點研發計劃重點專項子課題一項，國家自然科學基金面上專案三項，教育部博士學科點博導基金一項，省教育廳科技創新團隊一項和省教育廳科技創新人才一項，省外專局國際合作專案一項；參與完成國家自然科學基金重點專案一項，受邀參加國內外學術會議並做大會報告和邀請報告70餘次；兼任中國病理生理學會心血管和動脈粥樣硬化專委會委員，中國藥理學會表觀遺傳藥理學專委會常委，中國生物化學和分子生物學會脂質與脂蛋白專業委員會委員，藥物關鍵製備技術教育部重點實驗室藥效學方向帶頭人，鄭州大學藥學一級學科博士點藥理學方向帶頭人，省部共建食管癌防治國家重點實驗室藥學方向骨幹，河南省醫學會心血管專委會委員和基礎學組組長及美國心臟學會，中國藥學會及中國藥理學會會員。

趙文課題組成員2021年畢業留念