化療 | 順鉑神經毒性機制解密—由RIP3介導的壞死性凋亡所致

神經壞死是什麼病

癌症在全球的發病率日益升高，化療在惡性腫瘤治療中不可或缺，順鉑又名順氯氨鉑，為目前常用的金屬鉑絡合物，抗癌譜廣，臨床主要用於治療頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、睪丸癌及膀胱、食管、肺等部位的上皮細胞癌，是當前相當有效的化療藥物之一，對腫瘤的放療亦有增敏作用。

然而，在使用順鉑治療的同時，也不可忽視順鉑具有一些副作用，如惡性嘔吐，腎毒性、神經毒性和耳毒性。順鉑可以導致聽力問題，例如順鉑在兒童高危神經母細胞瘤（NB）臨床化療使用中，一項研究顯示67例高危神經母細胞瘤患兒，聽力損傷率16。41%顯著高於治療前，順鉑可造成輕中度聽力損傷。大約有 60％-80％的患者在應用順鉑進行化療時出現聽閾提高，大約15％的患者出現嚴重的聽力障礙，而且這種聽力損傷往往是雙側進行性、不可逆性的，聽力損失常發生在 4000 -8000 Hz的高頻區，並逐漸向中、低頻區聽力累及，且接受化療次數越多聽力損傷越嚴重，因此順鉑的耳毒性是影響患者抗癌治療乃至停藥的重要原因。

細胞死亡包括凋亡、壞死和壞死性凋亡。細胞凋亡是多種生理病理因子參與的由凋亡相關基因啟動的細胞凋亡過程，許多炎症介質和細胞因子均影響細胞凋亡過程。壞死是被動的過程，而壞死性凋亡是一種新的細胞死亡方式。近日發表於cells雜誌的一項研究顯示順鉑的神經毒性是由RIP3介導的凋亡性壞死所致。

既往人們雖然認識到順鉑對聽力的影響，但是具體機制始終不清楚。實驗使用8周大的SD大鼠，透過腹腔內注射順鉑 （16 mg/kg）每天，之後進行ABR測定，HE染色，免疫組化和免疫印跡法等檢測，在HEI-OC1細胞系使用壞死性凋亡抑制劑necrostatin 1 （Nec-1） 和 凋亡抑制劑Z-VAD。HE染色顯示螺旋神經節的凋亡性壞死增加。免疫組化和免疫印跡顯示順鉑治療後螺旋神經節內的RIP3 蛋白水平增加。加入RIP1選擇性抑制劑Nec-1後明顯抑制了順鉑引起的細胞死亡，而加入 Z-VAD卻不能改變順鉑引起的細胞死亡。研究結果表明RIP3介導的壞死性凋亡對於順鉑導致的細胞死亡至關重要。內耳的耳蝸區和螺旋神經節容易受到壞死性凋亡的影響。既往也有許多報道證實活性氧與毛細胞凋亡之間關係密切，但確切機制不詳，壞死性凋亡與活性氧是否相關仍然是未知的。

順鉑導致內耳毒性的機制目前尚未完全闡明，其對耳蝸形態的影響主要表現在Corti器的外毛細胞、血管紋和螺旋神經節三方面，這嚴重影響了許多腫瘤病人康復後的生存質量。順鉑導致內耳毒性的機制目前尚未完全闡明，只有不斷挖掘其內在機制，才能找出有效的治療方法，為化療病人使用順鉑減輕副作用的發生，改善生活質量。

參考來源：Mi-Jin Choi， Hyunsook Kang， Yun Yeong Lee，et al。 Cisplatin-Induced Ototoxicity in Rats Is Driven by RIP3-Dependent Necroptosis。 Cells。 2019， 8，409。