氯氮平的療效與副作用機制（24）？

氯氮平的療效與副作用機制（24）？ 原創 師建國 心聲經典

目錄

1、歷史回顧

2、氯氮平的作用機制

3、氯氮平的應用

4、氯氮平與其他藥物之間的相互作用

5、氯氮平主要不良反應的應對策略

6、氯氮平治療難治性精神分裂症的策略

7、氯氮平如何治療精神分裂症的陰性症狀？

8、氯氮平有助於治療雙相障礙

9、氯氮平有助於治療多巴胺超敏性精神病

10、如何合理應用氯氮平？

11、氯氮平口腔崩解片與氯氮平普通片的區別？

12、如何讓氯氮平治療更有效？

13、氯氮平都治不好：如何應對？

9、氯氮平有助於治療多巴胺超敏性精神病

氯氮平是著名的“髒藥”，作用機制繁雜，啟用或抑制其他一些受體同樣可能與多巴胺超敏的逆轉有關，包括激動D1受體、激動5-HT1A受體，拮抗5-HT2A及5-HT3受體等，進一步提示氯氮平至少在一定程度上透過逆轉多巴胺超敏發揮效應，也可以解釋該藥在治療TRS時相比於其他藥物的優勢。其他一些抗精神病藥與D2受體的結合同樣較為疏鬆，如喹硫平；然而，喹硫平與其他多巴胺超敏相關受體的親和力不及氯氮平。

氯氮平是治療TRS（難治性精神分裂症）的不二之選，也可能有助於治療多巴胺超敏性精神病。

目前，具有多巴胺D2受體拮抗作用的抗精神病藥仍是精神病性障礙的一線治療。然而，長期使用抗精神病藥可導致D2受體的上調，導致受體超敏：在多巴胺的刺激下，動物可能出現行為學超敏，而人類患者則可能出現包括遲發性運動障礙（TD）在內的運動功能障礙，以及多巴胺超敏性精神病（SP）。其中，多巴胺超敏假說正是目前較為流行的TD機制學說，而SP則可能與病情復燃/復發相關。

（Chouinard G， et al。 2016）

上圖為長期使用抗精神病藥導致多巴胺超敏的模型。如圖右，紋狀體D2受體數量及處於高親和力狀態的D2受體（下方凹槽）增加，而突觸前多巴胺的釋放、合成及再攝取並無顯著變化。D2受體的上調增強了多巴胺能的訊號傳導（紅色向下箭頭），進而對多巴胺刺激產生超敏狀態。此種狀態可導致抗精神病藥治療失敗、多巴胺超敏性精神病（SP）及運動障礙。

近期發表的一些文獻回顧，如Chouinard等去年於Psychother Psychosom發表的綜述，進一步提出氯氮平是多巴胺超敏性精神病的有效治療手段，其機制可能是逆轉多巴胺超敏。

動物模型可用於研究多巴胺超敏。透過使用多巴胺間接激動劑（如可卡因），研究者得以在動物中誘導多巴胺能敏感化狀態，表現為D2和/或D2High受體數量/和或自主活動水平的升高。雖然已有很多研究探討了抗精神病藥預防多巴胺超敏發生或表達的效應，但僅有為數不多的一些研究評估了此類藥物（包括氯氮平）逆轉多巴胺超敏的效果。

多巴胺超敏逆轉的定義為：多巴胺受體敏感化狀態減輕，且在停用治療藥物仍可保持。換言之，敏感化狀態並非被暫時性地控制，而是得到了真正的治療。

氯氮平逆轉多巴胺超敏的機制可能在於，氯氮平與D2受體結合疏鬆，使得內源性多巴胺能夠輕易地將其從D2受體上“頂”下來。這種替換可以使得多巴胺受體脫敏，進而逆轉多巴胺超敏。

SP與TD的預防及識別。對於預防SP及TD而言，早期識別D2受體佔有率過高具有重要意義。首先，應合理使用標準化的評估工具，如錐體外系症狀評定量表（ESRS），以早期檢出輕度運動障礙（如帕金森徵）及晚期運動障礙（如TD）。維持治療期間，抗精神病藥的劑量宜低於急性期；若無法實現（即一減量病情就出現波動），則考慮SP的可能，並換用有助於改善SP症狀、且在日後有望減量或避免加量的抗精神病藥；相比於TD，發現SP可能更容易，進而有助於間接預防TD。

綜上，逆轉多巴胺超敏可能是氯氮平的作用機制之一。這一機制不僅使得氯氮平針對TRS（難治性精神分裂症）的療效鶴立雞群，同時在一定程度上可能與其極少導致遲發性運動障礙（TD）、甚至有助於減輕TD症狀有關。

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