為何男性更易患癌且往往結局更差？華人團隊揭示，雄激素是幕後黑手

撰文 | 王聰

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

患有非生殖系統癌症的患者，如膀胱癌和肝癌等等，在發病率、進展、對治療的反應和生存結果方面存在著顯著差異，具體取決於患者的性別。在幾乎所有情況下， 男性患者的預後和結果都更差 。據世界衛生組織國際癌症研究署（IARC） 的資料， 2020年全球新發癌症病例中男性為1006萬例，女性為923萬例； 2020年全球癌症死亡病例中男性為553萬例，女性為443萬例。這些差異用吸菸、職業暴露等已知的風險因素無法完全解釋，再考慮到女性比男性平均壽命長數年，因此，男女在癌症的發病和預後方面的實際差異更大。 而 這種現象及其背後的原因幾十年來一直困擾著科學界。 CD8+ T 細胞具有消除惡性細胞的巨大潛力，它們透過識別不同的抗原來殺傷腫瘤細胞，然而，在持續的抗原刺激下，CD8+ T 細胞通常會在腫瘤微環境中喪失功能，即 T 細胞耗竭（T Cell Exhaustion）。重要的是，耗盡的 CD8+ T 細胞在表型上是異質的，具有不同程度的功能缺陷。 腫瘤微環境中的 T 細胞耗竭可能受到多種因素的影響，例如調節性 T 細胞、抑制性細胞因子、免疫檢查點受體和配體、代謝等等，但性激素對腫瘤微環境中的 T 細胞的影響目前還知之甚少。 2022年4月14日，俄亥俄州立大學 Li Zihai 和哈佛大學醫學院 Li Xue 等人在 ScienceImmunology 期刊發表了題為： Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer 的研究論文。 該研究調查了男性和女性在非生殖系統起源的癌症之間的腫瘤免疫反應差異， 發現並揭示了雄激素促進 CD8+ T細胞耗竭，從而導致腫瘤細胞更快生長。阻斷雄激素-雄激素受體訊號軸，能夠重塑腫瘤微環境，有利於效應 T 細胞分化並增強 PD-1 免疫檢查點抑制劑的治療效果。 這項具有里程碑意義的發現，突出了雄激素介導的 CD8+ T 細胞功能障礙在癌症中的促進作用，提示了性別差異在健康和疾病中的作用，為癌症免疫治療提供了新的方向。

該研究的通訊作者、俄亥俄州立大學 Li Zihai 教授表示，總的來說，這些發現突出了雄激素介導的癌症中 CD8+ T 細胞功能障礙的促進作用，對解決癌症治療中的性別差異具有重要意義。

Li Zihai （左），Li Xue（右） 雄激素 （Androgen） 是雄性體內含量較高的性激素。這項研究表明，來自雄性受試者 （包括人類和小鼠） 癌症的 CD8+ T 細胞更有可能具有抗腫瘤免疫功能減弱的特徵，也就是所謂的 T 細胞耗竭 （T Cell Exhaustion） 。 接下來，研究團隊進行了小鼠模型實驗，分別是野生型的雌性（XX染色體）和雄性（XY染色體），以及性別反轉的雌性（XY染色體，敲除Sry基因）和雄性（XX染色體，敲入Sry基因）。實驗結果表明，不管是野生型雄性還是性別反轉後的雄性，腫瘤生長都更快。這表明 T 細胞耗竭的性別差異是由雄激素介導的，而不是由性染色體介導的 。 注：Sry基因是位於Y染色體上的性別決定基因，敲除Sry基因的雄性（XY染色體）會性別反轉為雌性（發育出雌性生殖系統），而敲入Sry基因的雌性（XX染色體）會性別反轉為雄性（發育出雄性生殖系統）。

接下來，研究團隊進一步揭示了背後的機制，具體來說，雄激素受體 （AR） 直接調控轉錄因子 Tcf7 （由TCF1基因編碼）， Tcf7 是調控 CD8+ T 細胞活性和功能的關鍵轉錄因子。因此，雄激素訊號透過調控 Tcf7 介導 CD8+ T 細胞功能障礙，導致腫瘤生長更快和結果惡化，從而導致癌症免疫反應中的性別差異。

研究團隊還證明了，使用雄激素受體抑制劑或雄激素剝奪療法 （ADT） ，都能夠顯著增強 PD-1 免疫檢查點抑制劑的療效。

總的來說，該研究首次證明雄激素訊號轉導直接調控 Tcf7 並誘導 CD8+ T細胞耗竭，而且，僅在 CD8+ T細胞中阻斷雄激素受體，就可以讓雄性小鼠與雌性小鼠一樣抵禦癌症，還能增強 PD-1 抑制劑療效。鑑於 CD8+ T 細胞在癌症免疫治療中的核心作用，這項研究發現，一定程度上揭開了男性在癌症發病率和死亡率方向的差異的原因，為癌症免疫治療開闢了新的方向。