靶向藥的這個不良反應要當心，有的病人需要停藥

35歲的李先生是個晚期肺癌病人，雖然患了晚期肺癌很不幸，但比其他病人幸運的是，他的基因檢測提示ALK融合基因突變，屬於“鑽石突變”。於是開始口服阿來替尼，吃了不到兩個月，複查血常規和生化，發現肝功能中轉氨酶已經高達300多，膽紅素略升高，這時候他才驚覺最近老感覺疲勞，原來是肝功能不好了。轉氨酶這麼高，必須暫時停藥了，先保肝降酶治療。

靶向藥一向以“低毒高效”著稱，然而靶向藥有些方面的毒性並不算小的，比如皮疹和腹瀉，發生率是比較高的。其次對肝功能的損害，在很多靶向藥中也存在。大家知道，針對ALK基因的靶向藥目前有三代5種之多，均有不同程度的肝毒性。

可以說，藥物相關性肝損傷（DILI）是ALK靶向藥比較常見的不良反應，以血清谷丙轉氨酶（ALT）、穀草轉氨酶（AST）、鹼性磷酸酶（ALP）、谷氨醯轉肽酶（GGT）和總膽紅素（TBiL）等實驗室指標升高為主要判斷依據。

靶向藥相關肝功能損害可以沒有任何症狀，或者出現一些非特異性症狀，比如乏力、食慾減退、厭油、肝區脹痛及上腹不適等消化道症狀。膽紅素升高者可出現面板鞏膜黃染、大便顏色變淺和面板瘙癢等。少數患者可有發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節痠痛等過敏表現，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現。

3級-4級的肝酶升高的總體發生率在30%以下，真正進展為重度黃疸的情況相對較少，在多數情況下，肝酶升高並非是立即停藥的指徵。但當出現總膽紅素TBIL升高時，需要引起重視，若繼續用藥則有可能誘發肝功能衰竭的危險。

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不同ALK靶向藥的肝損傷不良反應劑量調整也可參考藥物說明書推薦，如塞瑞替尼建議：當ALT或AST＞5×ULN、總膽紅素＜2倍正常值時，應當停止用藥，直到ALT/AST恢復到基線或者＜3倍正常值時，由150mg劑量慢慢恢復到正常量。當ALT或AST＞3×ULN、總膽紅素＞2×ULN（不存在膽汁淤積或溶血）時，應終止用藥。

由於靶向藥的脫靶效應有可能導致乙肝病毒的活化，因此對於接受靶向治療的HBsAg陽性抗HBS Ag陰性/抗HBC陽性的患者，在開始TKIs治療前應進行HBV DNA水平的檢測。對於HBVDNA水平較高的患者，可以考慮使用抗病毒的預防性治療。對於已知HBV感染的患者，建議每4周定期進行肝功能檢測（包括AST、ALT），並在TKIs治療前和治療後的每3個月或當出現肝功能異常時，進行HBV病毒載量水平的監測，一旦HBVDNA水平升高，應考慮給予抗病毒治療。