《細胞》子刊：染色體外DNA竟會到處遊走，增強基因表達，促進癌症進展

原創 代絲雨 奇點網 收錄於話題#眾病之王癌症41個

都說癌症是基因病，癌症起於基因突變，癌細胞中也存在著異常的DNA生態。

比如一種特殊的染色體外環狀DNA（ecDNA）。

顧名思義，ecDNA就是存在於染色體之外的遊離環狀DNA，起源於正常細胞的染色體DNA，是一種DNA重組事件的副產物。ecDNA大小在50個鹼基對到幾兆鹼基對之間，可以攜帶完整的基因。

在許多人類腫瘤中都有發現ecDNA，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌，最常見的是惡到幣紫性膠質瘤。ecDNA可攜帶諸多致癌基因複製。由於ecDNA並不像染色體DNA那樣保持著緊密的壓縮狀態，更容易被表達；ecDNA沒有著絲事撥粒，細胞分裂的時候分配並不均勻，比較容易快速積累，這對癌細胞來說，是應對微環境中選擇壓就克拿力和細胞毒性治療的一種強大優勢。

因此諸多研究認為，ecDNA是癌細胞中基因擴增的主要機制，與腫瘤的侵襲性和耐藥性有關。

不過雖然基本達成了這樣的共識，但我們對ecDNA調節腫瘤生長和耐藥的機制並不很清楚。

近期發表於《癌細胞》雜誌上新研究發現，ecDNA並不只是癌基因快速擴增的載體，它本身也能夠作為一種調控機制，透過與染色體的結合上調基因組的表達。

也就是說，ecDNA不僅自己整事兒，還遊走在染色體之間，為癌基因表達大開方便之門！

真是太欠啦！

圖源 | pixabay

為了搞清楚ecDNA到底在癌細胞中都做了什麼，研究者們在惡性膠質瘤（GBM）和前列腺癌細胞中進行了研究。此前的研究已經發現前者中存在攜帶EGFR、MYC、CDK4等多種致癌基因的ecDNA，後者的PC3細胞系中同樣普遍存在ecDNA。

研究者透過染色質相互作用分析的配對末端標籤測序（ChIA-PET）和染色質相互作用分析與液滴測序（ChIA-Drop）對ecDNA和染色體之間的相互作用進行了分析。

不分析不知道，一分析嚇一跳，ecDNA竟然與整個基因組都有廣泛的接觸，簡直交際達人。

而且有意思的是，ecDNA的交際手腕也是頗強，它們與染色體的接觸位點大多位於啟動子處（轉錄起點±2。5kb）。也就是說ecDNA主要是幫助啟動了基因的轉錄表達。

可以觀察到ecDNA相互作用位點處基因組活動更活躍

這在後續的實驗中得到了進一步證實。ecDNA的絕大部分相互作用都集中於少數幾個位點上，它們只佔ecDNA大小的1%-2。4%，但介導的染色體相互作用佔全部的17%-59%。這說明ecDNA的染色體相互作用選擇性是相當高的。

至於ecDNA作用的基因，透過功能分析，研究者發現主要與細胞的代謝功能有關，另外也發現了大量癌基因。

總的來說，ecDNA就像一個移動的增強子，在染色體之間遊走，增強多個基因的轉錄調控。同時，ecDNA還會主動招募大量的RNA聚合酶和轉錄因子複合物。

這項研究提出了一種新的染色體外顆粒調控基因表達的機制，對目前真核基因調控的理解構成補充。另外，考慮到ecDNA在癌症中的普遍程度，靶向ecDNA有可能成為未來的一種抗癌方向。

參考資料：

［1］ https：//www。sciencedirect。com/science/article/abs/pii/S1535610821001641#！

［2］ https：//en。wikipedia。org/wiki/Extrachromosomal_circular_DNA

本文作者丨 代絲雨

原標題：《《細胞》子刊：太欠了！科學家發現染色體外DNA竟會到處遊走，增強基因表達，促進癌症進展 | 科學大發現》