Blood：伊布替尼不良反應的應對策略

伊布替尼是一種抑制BTK的口服靶向藥物，主要針對成熟的B細胞腫瘤的治療，迄今為止，FDA已經批准其適用於：

慢性淋巴細胞白血病

小淋巴細胞淋巴瘤

華氏巨球蛋白血癥

套細胞淋巴瘤

邊緣區淋巴瘤

慢性移植物抗宿主病

對於慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者，治療模式已經從傳統的免疫化療轉向去化療化的靶向藥物治療，伊布替尼可以阻斷惡性B淋巴細胞分化、遷移、訊號傳導、增殖和存活至關重要的BCR訊號通路，可以有效延長患者生存。

然而，疾病控制需要長期門診口服治療，藥物的不良反應逐漸顯現，長期隨訪資料表明有高達51%的患者由於藥物毒性反應而終止治療。常見的伊布替尼不良反應如下：

& 出血

有超過一半的患者會發生瘀點瘀斑，大出血發生率1%-9%。

& 心臟毒性

心臟毒性與年齡和基礎疾病相關，包括：年齡＞65歲、心臟病病史，高血壓和高血脂。

& 腎功

能和肝功能

<1%伊布替尼經腎臟排洩，輕中度腎功不全不影響用藥，可用於透析患者。輕中度或嚴重肝功不全時，單劑伊布替尼血藥濃度升高，因此推薦輕中度肝功不全患者伊布替尼用量140mg/日。應用前需常規篩查病毒性肝炎，需要治療並密切關注病毒活動期患者。

& 藥物相互作用

伊布替尼主要經肝臟代謝，是CYP3A4的主要底物。與CYP3A4中等抑制劑藥物聯合應用時注意劑量調整：地爾硫卓、異搏定、胺碘酮、氟康唑和伏立康唑等等。用藥期間避免食用西柚。

& 感染

一線BTK治療患者發生機會性感染機率8。1%，包括病毒和真菌感染，需要密切關注患者的感染情況。

近期，在雜誌上，Utah大學 Deborah M。 Stephens教授和Ohio State大學 John C。 Byrd教授分享了伊布替尼在CLL治療中不良事件的管理。

Case 1 房顫和出血

患者，76歲男性，既往確診CLL，有高血壓和冠心病病史。

症狀性脾腫大控制不佳，伊布替尼 420mg/天，慢淋相關症狀在開始伊布替尼治療後一個月內消失。

隨後出現活動後胸悶氣急，查體顯示不規律心律，心電圖證實房顫，給予美託洛爾和華法林控制心率並預防血栓，CLL治療未中斷。治療2周後突發右下腰痛，CT顯示腹膜後大出血。

房顫發生機率

伊布替尼的回顧性研究顯示，房顫的發生率為4%-10%，高於一般同齡人群。房顫發生的中位時間為2。8個月，在治療前3個月發生率最高，隨後發生率隨著時間推移而降低。

伊布替尼引發房顫的機制尚不清楚。在動物試驗中，用伊布替尼治療的小鼠也發生心律失常，並與劑量相關，其機制涉及心肌細胞PI3K非靶點抑制。在人體心臟樣本中發現房顫患者的心肌細胞PI3K活性降低。

出血事件發生機率

伊布替尼口服後出血風險可高達66%，少部分患者有嚴重出血的風險。嚴重出血患者中大部分同時服用抗血小板藥物、抗凝劑或者同時應用。

伊布替尼治療患者的出血也是由於激酶抑制所致，BTK與其他激酶家族成員一樣，透過抑制糖蛋白VI影響血小板聚集，伊布替尼的體外研究也證實了藥物可抑制糖蛋白VI，干擾血小板與vWF連線。停藥或者血小板輸注可逆轉或者糾正這種出血傾向。

建議

& 當患者出現房顫時，需要控制心律，地爾硫卓、維拉帕米和胺碘酮是CYP3A4的抑制劑，聯合用藥時可能會增加伊布替尼血藥濃度和毒性；

& 出血比血栓形成更為嚴重，採用CHA2DS2-VASc風險評估，既往有充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病、血管疾病、65-74歲或女性患者各累積1分，年齡≥75歲或有中風史的患者分別累積2分，最高為9分。

評分≥2與每年至少2%的房顫中風風險相關，因此，推薦評分≥2的患者發生房顫時停用伊布替尼，抗凝的同時對CLL進行替代治療；評分<2分的患者發生房顫時可繼續口服伊布替尼，暫時不需要抗凝治療。

& 由於出血風險，不建議同時使用伊布替尼和抗凝劑，尤其是華法林的同時應用。同時，伊布替尼與阿哌沙班、利伐沙班透過CYP3A相互作用，可導致出血風險增加，同樣不建議使用這些藥物。如果需要立即抗凝，且沒有CLL的其他替代治療方案，可酌情使用依諾肝素抗凝，並小心維持血小板計數>50×109/L，並密切觀察患者的出血情況，一旦發生嚴重出血，需要立即停止伊布替尼並血小板輸注。

Case 2 感染

66歲，女性CLL患者，3年前接受了氟達拉濱、環磷醯胺和利妥昔單抗治療獲得緩解。隨後持續出現自身免疫性溶血性貧血，經過長期強的松治療後好轉。

疾病復發後（淋巴結腫大+B症狀）開始伊布替尼420mg/天。1月後患者出現咳嗽、疲勞、低燒和呼吸困難。常規抗生素治療無效，CT顯示雙側斑片狀合併有多處小空洞病變，支氣管鏡檢查顯示煙麴黴感染。

伊布替尼治療的患者機會感染風險增大，尤其是肺部感染。需要特別關注麴黴菌感染。在一項復發原發中樞神經系統淋巴瘤患者的研究中，接受伊布替尼聯合化療和類固醇治療，有39%患者麴黴菌感染，其中2名患者死亡與感染相關。

另一個需要關注的特殊感染是卡氏肺囊蟲，但是感染的風險可能與基礎疾病免疫抑制有關，而不是藥物本身。

伊布替尼治療與麴黴菌感染的相關性可能與巨噬細胞的啟用受抑相關，伊布替尼阻斷BTK後可抑制NFAT和NF-κB訊號通路，阻止腫瘤壞死因子α的釋放並抑制半乳甘露聚糖的產生，從而不利於麴黴菌的清除。

建議

& 並不推薦預防性抗真菌和抗細菌治療，如果評估患者感染水痘帶狀皰疹高風險，可預防性阿昔洛韋或伐拉昔洛韋治療；

& 對於1-3級感染，建議繼續使用伊布替尼，並使用適當的抗感染藥物控制感染，同時注意與伊布替尼的藥物相互作用；

麴黴病的最佳治療的唑類藥物，如伏立康唑、泊沙康唑或伊曲康唑，都是強有力的CYP3A4抑制劑，可以顯著增加伊布替尼和毒性的風險。兩性黴素B和卡泊芬淨，可與伊布替尼聯合用藥，但需要注意藥物本身副作用；

對於4級重症感染，需暫停伊布替尼，待感染控制後再繼續用藥。

Case 3 關節痛

60歲男性患者，新診斷為高危CLL。伊布替尼 420mg/天治療3月後出現瀰漫性關節疼痛。

真實世界的回顧性研究顯示，初始治療的患者有42%因為關節痛導致停藥，中位時間是5個月，相關機制仍不明確。

關節痛的治療建議

& 關節痛在伊布替尼治療的早期更為明顯，即使不停止伊布替尼治療，也能在數月內自行緩解。在某些情況下，它也可能出現得很晚，嚴重影響生活質量。

& 治療關節痛，避免使用具有抗血小板效應的抗炎藥，如布洛芬（避免繼發出血風險）。建議應用乙醯氨基酚或強的松治療，一般患者接受伊布替尼治療6個月以上，關節痛就會自行減輕。如果患者不能忍受關節痛，可調整伊布替尼的劑量（420 mg減至280 mg）。

其它不良反應的對策

&腹瀉

見於～50%的患者，嚴重的腹瀉少見（<5%）。治療的前6個月發生率最高，通常是自限性的，中位持續時間為6-20天。伊布替尼導致腹瀉的機制是對錶皮生長因子受體（EGFR）的靶向抑制。

由於腸道感染在患者中也容易發生，常規需要進行糞便培養以排除感染。如果患者出現3級以上腹瀉（需要住院治療，每天排便次數>7次），應暫停伊布替尼直到腹瀉緩解。症狀緩解後可恢復原劑量伊布替尼，如果重新出現>3級以上腹瀉，建議減少伊布替尼劑量。

&高血壓病

發生率約20%，~5%的患者的高血壓等級≥3級（≥160/110 mm Hg）。與其它副作用不同，高血壓發病率隨時間保持穩定，目前尚不清楚高血壓的潛在機制。

建議監測伊布替尼用藥患者監測血壓，如果確診高血壓病，不停用伊布替尼而聯合降血壓藥物控制血壓。

圖片來源：

參考文獻：

How I manage ibrutinib intolerance and complications in patients with chronic lymphocytic leukemia。 Blood 2019 133：1298-1307

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