都說要“補鐵”，你真的需要鐵嗎？

鐵是人體必需的一種微量元素，其作為酶或蛋白的組分參與諸多生理過程，如氧氣的運輸、細胞的增殖和體內的能量代謝等。鐵雖好，但其在體內亦是一把無形的雙刃劍，量多量少都會導致一系列疾病的發生，如缺鐵性貧血、血色素沉著症等。

因此，人體有一套系統調節鐵平衡的機制，這對有效的預防和控制疾病的發生發展至關重要。

圖片來自網路

盲目的補鐵並不意味著人體可以吸收大量的鐵

鐵是人體造血生成紅細胞的重要原料，遺憾的是人體自身並不能合成鐵，體內鐵的主要來源是對僅有120天壽命的紅細胞的回收利用。每天數以億計的衰老紅細胞，被脾臟巨噬細胞（一種具有吞噬功能的免疫細胞）所吞噬，之後經過一系列的降解過程把其中的鐵釋放出來，並暫存於脾臟以供新一輪紅細胞的生成所需，從而維持體內正常的紅細胞數目。

相比之下，正常人每天透過消化道（主要是十二指腸）從食物中獲取的鐵很少。因此，盲目的補鐵並不意味著人體可以吸收大量的鐵。

“無形的手

”——

鐵調素

那麼，到底是哪些分子參與調控鐵的供需平衡呢？科學發現，這主要依賴於肝臟分泌的一種叫鐵調素（Hepcidin）的多肽，它如同一隻無形的“手”可以關閉體內唯一的鐵輸出“閥門”——鐵輸出蛋白（Ferroportin）。

當身體提示缺鐵時，這隻“手”不會關閉“閥門”，從而使得鐵源源不斷的從脾臟中釋放到血液並運送到骨髓等需鐵部位，同時十二指腸吸收的鐵也會在一定程度上增加；而當身體提示鐵過多時，“手”會立刻關掉“閥門”，從而有效減少鐵從脾臟中排出和十二指腸對鐵的吸收。

典型的鐵負荷疾病：地中海貧血、血色素沉著症

環境或遺傳因素將導致鐵代謝紊亂，並進一步引發貧血、鐵負荷等多種疾病，其中地中海貧血和血色素沉著症，即是典型的鐵負荷疾病。

地中海貧血因多發於地中海地區而得名，我國南方地區也很常見。患者由於基因缺陷導致紅細胞成熟時破裂，體內嚴重缺乏運輸氧氣的正常紅細胞，在反饋訊號的調節下機體被迫生產更多的紅細胞，該過程刺激了大量鐵的攝取，但新制造的紅細胞仍不能正常成熟。這種惡性迴圈導致被巨噬細胞吞噬的破裂紅細胞越來越多，最終造成鐵在肝臟、脾臟和血清中大量累積。

由此可見，貧血並不代表體內一定缺鐵。血色素沉著症也是由於基因缺陷，導致“無形的手”失靈，進而造成鐵在體內沉積，面板顏色變暗。

目前臨床針對鐵負荷疾病主要採用去鐵、放血和脾切除等治療手段，但這些治療手段有諸多侷限性，嚴重影響了治療效果，迫切需要尋找新的藥物。關於發病機理的研究發現，鐵沉積主要是由於“手”的數量太少，從而不足以關掉所有的“閥門”。因此，增加鐵調素——這些“手”的數量被認為是有效改善鐵負荷的潛在治療靶點。

近日，中科院生態環境研究中心環境化學與生態毒理學國家重點實驗室劉思金研究員的團隊在金屬代謝異常與毒性的研究中取得多項進展。

——他們找到了更多有效刺激鐵調素表達的啟用劑

該團隊與國內外多家單位合作尋找鐵調素的啟用劑，透過對210種噻唑烷酮類化合物的篩選，發現了3個能有效刺激鐵調素（“手”）表達的啟用劑。透過鐵調素基因缺失小鼠模型，明確了這3個化合物的作用靶點均為肝臟 Hepcidin 的表達。以血色素沉著病（Hfe

-/-

）小鼠為模型，證實了這些化合物能夠顯著降低小鼠肝臟的鐵負荷水平。

同時，在地中海貧血（Hbb

th3/+

）小鼠模型上也證實這些化合物既能夠降低小鼠體內組織中的鐵負荷，並能夠改善小鼠的貧血問題。機制研究證實，這些化合物主要透過抑制兩種分別叫 TMPRSS6 和 P-ERK 的蛋白分子來刺激肝臟中鐵調素的表達（圖1）。相關研究成果發表在

Haematologica

。

圖1 噻唑烷酮類化合物透過增加鐵調素（Hepcidin）表達來阻止鐵負荷與改善貧血

——他們發現了肝臟中鐵的分佈規律

目前，對於鐵負荷狀態下肝臟不同區域鐵沉積的特徵和程度仍然知之甚少。該團隊發現，肝臟中鐵呈現不均勻分佈，在肝門靜脈和肝動脈入口附近區域具有較高的鐵含量；而在靠近肝臟遠端的邊緣區域鐵含量顯著降低（圖2）。鐵積累較多的區域對體內鐵水平的變化更加敏感。機制研究發現，肝臟各個區域鐵分佈的差異主要由鐵調素和鐵輸出蛋白組成的通路決定。相關研究成果發表在

Advanced Science。

圖2 肝臟中鐵的累積分佈呈現顯著的區域差異

——他們還發現了孕期鐵調素的表達規律以及合成了一種新型鐵螯合劑

此外，該團隊還發現正常與異常妊娠兩種情況下鐵調素的變化規律，同時證實了一種新的鐵螯合劑——去鐵胺-咖啡因二聚體（DFCAF）具有更高的去鐵效果。與單獨的去鐵胺（DFO）相比，DFCAF的細胞滲透性更強，能更高效地螯合細胞內的鐵，從而抑制腫瘤細胞的生長和轉移能力。更重要的是，DFCAF能夠顯著清除腫瘤幹細胞（CSC），減少一種重要的細胞亞群（CD44

+/high

/CD24

-/low

和ALDH

+/high

）。這些研究成果為揭示正常與疾病狀態下的鐵代謝機制提供了新的認識。研究成果分別發表於

American Journal of Hematology

和

Journal of Trace Elements in Medicine and Biology

。

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