最新！中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022版）

肺癌在中國的發病率和死亡率均位於惡性腫瘤中的第1位。同時，由於早期肺癌多無明顯症狀，臨床上多數患者出現症狀就診時已屬晚期，晚期肺癌患者整體5年生存率不高。

為進一步規範我國肺癌防治措施、提高肺癌診療水平、改善患者預後、為各級臨床醫師提供專業的循證醫學建議，中華醫學會腫瘤學分會組織呼吸內科、腫瘤內科、胸外科、放療科、影像科和病理科專家，結合國際指南和中國國情，整合近年來肺癌病理、基因檢測、免疫分子標誌物檢測和治療手段等方面的新進展，制定了中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022版），旨在為各級臨床醫師提供肺癌篩查、診斷、病理、治療和隨訪等方面的循證醫學證據和指導性建議。

第一部分：肺癌的篩查

一、篩查人群的選擇

1、推薦肺癌篩查的起始年齡為45歲。

2、肺癌的危險因素

吸菸

：吸菸可顯著增加肺癌的發病風險。起始吸菸年齡越小、每日吸菸量越大、持續時間越長引發肺癌的相對危險度越大。建議吸菸量≥20包年的人群進行肺癌篩查。吸菸與鱗狀細胞癌和小細胞肺癌（SCLC）的關係相對更為密切，鱗狀細胞癌和SCLC常呈中央型生長，因此，重度吸菸人群可進一步進行熒光支氣管鏡篩查。同時開展戒菸宣傳教育。

二手菸或環境油煙吸入史

：Meta分析顯示，二手菸暴露顯著增加肺癌發生風險。炒炸等烹飪方式產生的廚房油煙可導致DNA損傷或癌變，是中國非吸菸女性罹患肺癌的重要危險因素之一。

職業致癌物質暴露史

：長期接觸氡、砷、鈹、鉻、鎘及其化合物等高致癌物質者更易罹患肺癌。石棉暴露可顯著增加肺癌的發病風險。另外，二氧化矽和煤煙也是明確的肺癌致癌物。

個人腫瘤史

：既往罹患其他惡性腫瘤者可能攜帶異常基因突變，基因突變可增加肺癌的發病風險。

直系親屬肺癌家族史

：一級親屬被診斷為肺癌的個體患肺癌的風險明顯升高。有肺癌家族史的人群可能存在可遺傳的肺癌易感位點。

慢性肺部疾病史

：慢性阻塞性肺疾病、肺結核和肺纖維化等慢性肺部疾病患者肺癌發病率高於健康人群。支氣管肺組織的慢性炎症及其在癒合過程中的鱗狀上皮化生或增生可能發展成肺癌。

二、篩查技術

1、LDCT

目前全球釋出的肺癌篩查指南均推薦採用LDCT用於肺癌篩查。國內外多項研究均顯示，與胸部X線比較，LDCT可顯著提高肺癌的檢出率並降低肺癌相關死亡率，具有較高的靈敏度和特異度。本指南推薦採用LDCT進行肺癌篩查。

2、其他技術

對於可疑的氣道病變，建議採用支氣管鏡進一步檢查。透過外周血迴圈腫瘤細胞、腫瘤遊離DNA、microRNA等手段進行肺癌篩查的方法仍在探索中。輔助檢測手段和LDCT篩查的聯合應用可以減少假陽性結果。

三、篩查頻率

建議肺癌篩查的間隔時間為1年，不推薦間隔時間>2年的篩查模式。年度篩查結果正常的，建議每1~2年繼續篩查。

四、篩查結果管理

1、基線篩查結果管理建議

篩查發現氣道病變者建議臨床干預，行支氣管鏡檢查，如支氣管鏡檢查結果為陰性，建議進入下年度LDCT篩查；如為陽性，建議多學科會診後決定是否進行臨床治療或進入下年度高解析度CT（HRCT）篩查。

無肺內非鈣化性結節檢出（陰性結果），或檢出的非實性結節平均直徑<8 mm，或實性結節/部分實性結節的實性成分平均直徑<5 mm，建議進入下年度LDCT篩查。

檢出的非實性結節平均直徑≥8 mm，或實性結節/部分實性結節的實性成分平均直徑≥5 mm，如無法排除惡性結節，建議抗炎治療或隨訪後複查HRCT。如結節完全吸收，建議進入下年度LDCT篩查；如結節部分吸收，3個月後複查HRCT；如繼續吸收或完全吸收，建議進入下年度LDCT篩查；如無變化或增大，建議多學科會診後決定是否進行臨床治療。如抗炎治療或隨訪後複查HRCT發現結節無吸收，建議多學科會診後決定是否進行臨床治療或進入下年度HRCT篩查。對於高度懷疑惡性的結節，建議進行臨床診療。

2、年度篩查結果管理建議

篩查發現新發氣道病變者建議臨床干預，行支氣管鏡檢查，如支氣管鏡結果為陰性，建議進入下年度LDCT篩查；如為陽性，建議多學科會診後決定是否進行臨床治療或進入下年度HRCT篩查。

如篩查結果為陰性或上年度檢出結節無變化，建議進入下年度LDCT篩查。

如上年度檢出結節增大或實性成分增多，建議進行臨床診療。

檢出新發非鈣化結節，如結節平均直徑<5 mm，建議6個月後複查HRCT，如結節未增大，建議進入下年度篩查；如增大，建議多學科會診後決定是否進行臨床治療或進入下年度篩查。如結節平均直徑≥5 mm，建議抗炎治療或隨訪，3個月後複查HRCT，如結節完全吸收，建議進入下年度篩查；如結節部分吸收，6個月後複查HRCT，如繼續吸收或完全吸收，建議進入下年度篩查；如無變化或增大，建議多學科會診後決定是否進行臨床治療。如抗炎治療或隨訪3個月後複查胸部HRCT，發現結節無吸收，建議多學科會診後決定是否進行臨床治療。

肺癌篩查的人群選擇見圖1

基線篩查出肺結節管理流程見圖2

年度篩查肺結節管理流程見圖3

第二部分：肺癌的診斷

一、肺癌的臨床表現

中央型肺癌

可表現出相應的臨床症狀及體徵，包括咳嗽、咳痰、咯血、喘鳴、胸悶、氣急、胸痛、聲音嘶啞、吞嚥困難、上腔靜脈綜合徵、膈肌麻痺、胸腔和心包積液、Pancoast綜合徵等。遠處轉移可因轉移部位不同而出現不同的區域性和全身症狀。

周圍型肺癌早期常無呼吸道症狀，隨著病情的發展，可出現相應的呼吸道症狀或轉移相關症狀。少數肺癌患者可出現一些少見的並非由腫瘤直接侵犯或轉移引起的症狀和體徵，又稱副癌綜合徵，可出現於肺癌診斷前或診斷後，也可同時出現，常表現為胸部以外的臟器症狀，如高鈣血癥、抗利尿激素分泌異常綜合徵、異位庫欣綜合徵、神經肌肉功能異常、血液系統異常等。

不同影像學檢查方法的優缺點見表2。

二、肺癌的血清學實驗室檢查

目前推薦常用的原發性肺癌標誌物有癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCCA）等。腫瘤標誌物聯合檢測可提高其在臨床應用中的靈敏度和特異度。

肺癌的診斷通常需要結合影像學和病理學檢查。雖然肺癌血清腫瘤標誌物的靈敏度和特異度不高，但其升高有時可早於臨床症狀的出現。因此，檢測肺癌相關的腫瘤標誌物，有助於輔助診斷和早期鑑別診斷並預測肺癌病理型別。

1、SCLC

NSE和ProGRP是診斷SCLC的首選指標

。NSE由中樞或外周神經元以及神經外胚層性腫瘤分泌，當組織學結果無法確診時，NSE可以輔助支援SCLC的診斷；溶血會顯著影響NSE檢測結果，應在60 min內與紅細胞分離檢測，防止假性升高。ProGRP作為單個標誌物對SCLC診斷的特異度優於其他標誌物，且與SCLC分期呈正相關，有助於鑑別SCLC和良性肺部疾病。ProGRP濃度升高也會出現在腎功能不全的患者中，其水平與血清肌酐有關，因此，當ProGRP水平升高而與患者臨床症狀不相符時，應首先評估患者的血清肌酐水平。

2、非小細胞肺癌（NSCLC）

在患者的血清中，CEA、SCCA和CYFRA21-1水平的升高有助於診斷NSCLC。CEA在肺腺癌和大細胞肺癌中升高最為明顯，且靈敏度較高。但需注意CEA增高還可見於消化道腫瘤和肺間質纖維化等。聯合檢測CYFRA21-1和CEA可以提高對肺腺癌診斷的靈敏度和特異度。長期吸菸人群CEA水平可能略高於健康人群。CYFRA21-1也是NSCLC的敏感指標之一，應注意外傷和唾液汙染以及在腎功能衰竭的患者中CYFRA21-1可能會出現假性升高。SCCA對鱗狀上皮腫瘤如肺鱗狀細胞癌有較高的特異度，可以輔助組織學診斷。然而，單一的標誌物並不能鑑別SCLC和NSCLC。約10%的NSCLC對神經內分泌標誌物中至少1種存在免疫反應。若聯合檢測NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCCA等指標，可提高鑑別準確率。

第三部分：肺癌的病理學評估

組織學分型採用2021年版WHO肺腫瘤組織學分型標準。

1、組織標本診斷原則

(1)鱗狀細胞癌

：鱗狀細胞癌是出現角化和（或）細胞間橋或表達鱗狀細胞分化標誌的上皮性惡性腫瘤。鱗狀細胞癌分為鱗狀細胞癌、非特指（包括角化型、非角化型和基底樣鱗癌）和淋巴上皮癌。淋巴上皮癌為低分化的鱗狀細胞癌伴有數量不等的淋巴細胞、漿細胞浸潤，EB病毒常常陽性，需注意與鼻咽癌鑑別。鱗狀非典型增生和原位鱗癌為鱗狀前體病變。

(2)腺癌

：腺癌包括微浸潤性腺癌（MIA）、浸潤性非黏液腺癌、浸潤性黏液腺癌、膠樣腺癌、胎兒型腺癌和腸型腺癌。MIA是指腫瘤以貼壁型成分為主，且浸潤成分最大徑≤5 mm。MIA腫瘤大小≤30 mm且均無胸膜、支氣管、脈管侵犯、腫瘤性壞死以及STAS。肺浸潤性非黏液腺癌為形態學或免疫組織化學具有腺樣分化的證據。常見亞型包括貼壁型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型和實體型，常為多個亞型混合存在。病理診斷按照各亞型所佔比例從高至低依次列出，各種亞型所佔比例以5%為增量。直徑>30 mm的非黏液型純貼壁生長的肺腺癌應診斷為貼壁型浸潤性非黏液腺癌。早期浸潤性非黏液性腺癌分級方案由國際肺癌研究協會（IASLC）病理委員會提出。根據腺癌中佔優勢的組織學型別以及高級別結構的佔比分成3級，1級為高分化，2級為中分化，3級為低分化。高分化為貼壁為主型無高級別成分，或者伴有<20%高級別成分；中分化為腺泡或乳頭為主型無高級別成分，或者伴有<20%高級別成分；低分化為任何組織學型別腺癌伴有≥20%的高級別成分。高級別結構包括實體型、微乳頭型、篩孔、複雜腺體結構（即融合腺體或單個細胞在促結締組織增生的間質中浸潤）。原位腺癌（AIS）指單純貼壁生長模式的腺癌，目前，AIS和不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）被歸入腺體前驅病變。

(3)腺鱗癌

：指含有腺癌和鱗狀細胞癌2種成分，每種成分佔全部腫瘤佔比≥10%。

(4)神經內分泌腫瘤

：包括神經內分泌瘤（NETs）和神經內分泌癌（NECs）；其中NETs包括低級別典型類癌（typical carcinoid，TC）、中級別不典型類癌（AC），NECs包括SCLC、大細胞神經內分泌癌（LCNEC）。複合型SCLC是指SCLC合併NSCLC的任何一種組織學型別。合併大細胞並且大細胞成分佔比≥10%時，診斷為複合型SCLC/LCNEC或SCLC/大細胞癌（large cell carcinoma，LCC），合併其他NSCLC無比例要求。複合型LCNEC指LCNEC伴其他NSCLC成分。核分裂及壞死指標是區分4種神經內分泌腫瘤型別的主要病理指標（2A類推薦證據）。Ki-67指數僅在小活檢標本中對鑑別高級別、低級別NECs有幫助（2B類推薦證據）。神經內分泌標誌物NCAM（CD56）、chromogranin A和synaptophysin僅用於形態學懷疑神經內分泌腫瘤的病例，TC和AC至少表達2種神經內分泌標誌物，SCLC和LCNEC至少表達1種神經內分泌標誌物。少部分SCLC可以無任何神經內分泌標誌物表達。

類癌非特指（carcinoid tumor，NOS）適用於TC和AC不易區分的情況，建議標註核分裂數、有無壞死以及Ki-67指數。類癌非特指主要應用於以下情況：一些小活檢或細胞學標本由於組織有限難以區分TC或AC；肺轉移性類癌；一些手術標本沒有提供腫瘤組織全部切片。

(5)大細胞癌

：大細胞癌為一種未分化非小細胞癌，在細胞形態、組織結構、免疫組織化學以及組織化學方面缺乏小細胞癌、鱗癌、腺癌，以及鉅細胞癌、梭形細胞癌、多形性癌的特點，是排除性診斷。

(6)肉瘤樣癌

：肉瘤樣癌包括多形性癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤等，多形性癌是包含至少10%梭形或鉅細胞成分的NSCLC，或完全為梭形細胞癌或鉅細胞癌成分。癌肉瘤是混合肉瘤成分的NSCLC。肺母細胞瘤包含低級別胎兒型腺癌及原始間充質成分的雙向分化性腫瘤。

(7)其他上皮源性腫瘤

：胸部SMARCA4缺失未分化腫瘤（SMARCA4-UT）是一種高級別惡性腫瘤，主要累及成年人胸部，表現為未分化或橫紋肌樣表型並伴有SMARCA4缺失。細胞毒性化療通常對該腫瘤無效。睪丸核蛋白（NUT）癌為一種低分化癌，有15q14的NUTM1基因重排，表達NUT。NUT癌極具侵襲性，大多數化療方案無效，靶向BRD4的BET小分子抑制劑治療NUT癌的臨床研究正在進行中。其他少見型別請參閱2021年版WHO分類。

(8)轉移性腫瘤

：肺是全身腫瘤的常見轉移部位，應注意除外轉移性腫瘤。免疫組織化學有助於鑑別組織來源，如肺（TTF-1和Napsin A）、乳腺（GCDFP15、Mammaglobin和GATA-3）、腎細胞癌（PAX8和RCC）、胃腸道（CDX2和Villin）、前列腺（NKX3。1和前列腺特異性抗原）和間皮（WT-1、Calretinin、D2-40和GATA-3）等（2A類推薦證據）。

2、免疫組織化學檢測

對於形態學不明確的肺癌

，活檢標本使用1個腺癌標誌物TTF-1和1個鱗狀細胞癌標誌物（P40）可以解決絕大部分NSCLC的分型問題。

對於手術標本：

使用一組抗體鑑別腺癌、鱗狀細胞癌。

當出現神經內分泌形態時，用一組分子標誌物證實神經內分泌分化。

對於分化差的癌或惡性腫瘤，可行NUT、SMARCA4（BRG-1）和（或）INI-1、SOX-2等免疫組化檢測，以除外NUT癌、SMARCA4-UT等少見組織學型別。

對於具有明顯淋巴細胞浸潤的低分化癌或非角化型鱗癌進行EBER原位雜交檢測。

對於晚期NSCLC

，與驅動基因檢測同樣重要的是應檢測程式性死亡配體（PD-L1）的表達情況（2A類推薦證據）。

3、分子病理學檢測

除酸處理的標本外，甲醛固定、石蠟包埋標本、細胞塊和細胞塗片均適用於分子檢測。儘量保留足夠組織進行分子檢測：標本常規組織學診斷後儘量保留足夠組織進行分子生物學檢測，根據分子分型指導治療（1類推薦證據）；晚期NSCLC組織學診斷後需保留足夠組織進行分子生物學檢測，根據分子分型指導治療（2A類推薦證據）。

含腺癌成分的NSCLC分子檢測說明

：含腺癌成分的NSCLC，無論其臨床特徵（如吸菸史、性別、種族或其他等），應常規行表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排、ROS1重排、BRAF V600E突變、RET重排、MET14外顯子跳躍突變、NTRK1/2/3重排的分子生物學檢測（1類推薦證據），ⅠB~Ⅲ期術後患者手術病理標本需常規行EGFR突變檢測（1類推薦證據）。檢測方法應選擇經國家官方批准的試劑和平臺裝置，也可使用獲官方批准的二代測序（NGS）檢測試劑平臺。組織有限和（或）不足以進行分子生物學檢測時，可利用血漿遊離DNA檢測EGFR突變（2A類推薦證據）。

NSCLC推薦必檢基因

：NSCLC推薦檢測必檢基因為EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAFV600E和MET14外顯子跳躍突變（1類推薦證據），擴充套件基因為包括MET擴增或過表達、HER2、KRAS、NTRK等（2A類推薦證據）。採用經過驗證的NGS平臺或RT-PCR多基因聯檢平臺可同時檢測全部必檢基因和擴充套件基因；若組織標本不可及，可考慮利用血漿迴圈腫瘤 DNA（ctDNA）進行檢測（2B類推薦證據）。

耐藥後基因檢

測

：對於EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥患者，建議二次活組織檢查進行繼發耐藥EGFR T790M檢測；對於無法獲取組織的患者，可用ctDNA行EGFR T790M檢測（2A類推薦證據）。當ctDNA陰性時，仍應建議患者行組織檢測以明確EGFR T790M突變狀態。

原發腫瘤和轉移病灶均適於靶向驅動基因檢測（1類推薦證據）。

腫瘤免疫治療患者的篩選方法

：

免疫組織化學檢測NSCLC的PD-L1表達情況可發現可能對免疫治療有效的患者。免疫組織化學檢測PD-L1有多種克隆號的抗體，對應不同的治療藥物，判定標準需參閱各試劑盒的使用說明，負責診斷的病理醫師需透過相應的判讀培訓（2B類推薦證據）。

腫瘤突變負荷（TMB）可能是預測免疫治療效果的又一標誌物。目前，在TMB檢測方法及閾值的選擇上還無統一的標準（3類推薦證據）。

第四部分：肺癌的分期治療原則

1、外科手術根治性切除是Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的推薦優選區域性治療方式。

2、Ⅲ期NSCLC是一類異質性明顯的腫瘤。根據國際肺癌研究學會第8版，Ⅲ期NSCLC分為ⅢA期、ⅢB期、ⅢC期。ⅢC期和絕大部分ⅢB期歸類為不可切除的Ⅲ期NSCLC。治療以根治性同步放化療為主要治療模式（1類推薦證據）。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC的治療模式分為不可切除和可切除。對於不可切除者，治療以根治性同步放化療為主；對於可切除者，治療模式為以外科為主的綜合治療（2A類推薦證據）。

3、Ⅳ期NSCLC患者的全身治療建議在明確患者NSCLC病理型別（鱗狀細胞癌或非鱗狀細胞癌）和驅動基因突變狀態並進行美國東部腫瘤協作組功能狀態評分的基礎上，選擇適合患者的全身治療方案（表3）。

第五部分：肺癌的治療

Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的綜合治療（圖5）

注：R0為完整切除切緣；R1為鏡下發現不完整切除切緣；R2為肉眼可見腫瘤殘餘；高危因素包括如低分化腫瘤（包括神經內分泌腫瘤但不包括分化良好的神經內分泌腫瘤）、脈管侵犯、髒層胸膜侵犯、氣腔內播散（STAS）、姑息性切除。以上因素獨立來看不一定為高危指徵，在決定輔助化療時需要納入整體考量。ⅠB ~Ⅱ期術後發現表皮生長因子受體敏感基因突變的患者，可行奧希替尼輔助靶向治療。Ⅱ期術後發現EGFR敏感突變的患者，可行埃克替尼輔助靶向治療。驅動基因陰性的患者PD-L1表達陽性（≥1%）可在鉑類為基礎的化療後行阿替利珠輔助治療

多原發肺癌診治流程圖（圖6）

可切除類Ⅲ期NSCLC（圖7、8）

注：T3侵犯為侵犯壁層胸膜（PL3）、胸壁（包括肺上溝瘤）、膈神經、心包壁；T4侵犯包括侵犯橫膈、縱隔、心臟、大血管、氣管、喉返神經、食管、椎體、隆突；ⅢA期術後發現表皮生長因子受體敏感基因突變的患者，可行奧希替尼、埃克替尼輔助靶向治療。驅動基因陰性的患者PD-L1表達陽性（≥1%）可在鉑類為基礎的化療後行阿替利珠輔助治療。不可切除類Ⅲ期NSCLC同步放化療後無疾病進展的患者，可行度伐利尤單抗鞏固治療

注：T3侵犯為侵犯壁層胸膜（PL3）、胸壁（包括肺上溝瘤）、膈神經、心包壁；ⅢA期術後發現表皮生長因子受體敏感基因突變的患者，可行奧希替尼、埃克替尼輔助靶向治療。驅動基因陰性的患者PD-L1表達陽性（≥1%）可在鉑類為基礎的化療後行阿替利珠輔助治療。不可切除類Ⅲ期NSCLC同步放化療後無疾病進展的患者，可行度伐利尤單抗鞏固治療

Ⅳ期非小細胞肺癌治療流程圖（圖9）

注：PS為功能狀態；SRS為立體定向放射外科；WBRT為全腦放療；SABR為立體定向消融放療；EGFR為表皮生長因子受體；ALK為間變性淋巴瘤激酶；TKI為酪氨酸激酶抑制劑；PD-L1為程式性死亡配體

侷限期小細胞肺癌（SCLC）治療流程圖（圖10）

廣泛期小細胞肺癌（SCLC）治療流程圖（圖11）

復發或進展小細胞肺癌（SCLC）治療流程圖（圖12）

第六部分：隨訪

一、Ⅰ~Ⅱ期（初始治療為外科手術±化療或SBRT治療後）和可手術切除ⅢA期NSCLC R0切除術後，無臨床症狀或症狀穩定者。

前3年

：3~6個月隨訪1次；吸菸情況評估（鼓勵患者戒菸）；病史、體格檢查、胸部CT±增強掃描。

第4、5年

：1年隨訪1次；吸菸情況評估（鼓勵患者戒菸）；病史、體格檢查、胸部CT±增強掃描。

5年以上

：1年隨訪1次；吸菸情況評估（鼓勵患者戒菸）；病史、體格檢查；低劑量非增強胸部CT（2B類推薦證據）。

二、區域性晚期NSCLC（不可手術的ⅢA期和ⅢB期）放化療後，無臨床症狀或症狀穩定者。

無臨床症狀或症狀穩定者

：每8~12周隨診1次；病史、體格檢查、胸腹部增強CT；參加臨床試驗者，隨訪應遵循臨床研究方案進行。

臨床出現新的症狀和（或）症狀加重者

：立即隨診，是否行CT、MRI等檢查由臨床醫師決定（2B類推薦證據）。

三、Ⅳ期NSCLC患者全身治療結束後。

無臨床症狀或症狀穩定者

：每8~12周隨診1次；病史、體格檢查、胸腹部增強CT；伴有腦、骨轉移者需要複查腦MRI和全身骨掃描；參加臨床試驗者，隨訪應遵循臨床研究方案進行。

臨床出現新的症狀和（或）症狀加重者

：立即隨診，是否行CT、MRI檢查由臨床醫師決定（2B類推薦證據）。

引用文獻：中華醫學雜誌， 2022，102（23） ： 1706-1740。 DOI： 10。3760/cma。j。cn112137-20220413-0079