Hepatology｜王琳竇國睿發現非酒精性脂肪性肝炎的潛在治療方法

2022年1月10日，空軍軍醫大學王琳及竇國睿共同通訊在

Hepatology

（IF=17）線上發表題為“

Notch-triggered maladaptation of liver sinusoidal endothelium aggravates nonalcoholic steatohepatitis through eNOS

”的研究論文，該研究發現在蛋氨酸 - 膽鹼缺乏（MCD）飲食誘導的 NASH 小鼠模型中，LSEC 穩態被破壞，LSEC 特異性基因譜發生改變。重要的是，發現 Notch 訊號在 NASH 小鼠的 LSEC 中被啟用。然後為了研究內皮 Notch 在 NASH 進展中的作用，生成了具有內皮特異性 NICD 過表達或 RBP-J 敲除的小鼠系，以分別啟用或抑制內皮細胞中的 Notch 訊號傳導。值得注意的是，NICD 的內皮特異性過表達加速了 LSEC 適應不良並加重了 NASH，而 EC 特異性抑制 Notch 訊號可恢復 LSEC 穩態並改善 NASH 表型。此外，該研究證明了內皮特異性 Notch 啟用透過抑制 eNOS 轉錄而加劇了 NASH，而藥理學 eNOS 啟用劑 YC-1 的施用減輕了由 Notch 啟用引起的肝脂肪變性和脂質積累。最後，為了探索在 NASH 治療中使用 Notch 抑制劑的治療潛力，該研究

在 MCD 飲食誘導的 NASH 小鼠模型中應用了兩種 γ-分泌酶抑制劑 DAPT 和 LY3039478，發現這兩種抑制劑都能有效改善肝脂肪變性、炎症和肝纖維化。

總之，該研究發現

內皮特異性 Notch 啟用觸發了 LSEC 適應不良並以 eNOS 依賴的方式加劇了 NASH 表型。Notch 訊號的遺傳和藥理學抑制有效地恢復了 LSEC 穩態並改善了 NASH 進展。

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是全球最常見的慢性肝病。

據估計，NAFLD影響了全球四分之一的人口，並且發病率逐年迅速增加。NAFLD呈現自然進展，根據病理特徵可分為三個階段，即非酒精性脂肪肝 （NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎 （NASH），最終發展為肝硬化。近年來，異常的脂質代謝、炎症、纖維化、細胞凋亡、胰島素抵抗和腸-肝軸都與 NASH 進展有關。

然而，目前還沒有有效的治療方法來治療這種疾病。

肝細胞脂肪變性是NASH患者肝臟發生的主要病理變化。

因此，大多數研究都集中在肝細胞在 NASH 發展中的作用。然而，肝非實質細胞（NPCs），包括肝竇內皮細胞（LSECs）、肝星狀細胞（HSCs）和巨噬細胞，在NASH病理生理學中的重要性已得到越來越多的認可。

LSECs 在肝竇中佔 NPCs 的最大比例，已被發現在 NASH 中發揮特別關鍵的作用。

LSEC 是高度專業化的內襯肝竇的 EC。分化的 LSEC 的特點是存在窗孔，它為肝細胞和血液之間的脂質、脂蛋白和大分子交換建立通道。

此外，LSEC 可以透過內吞作用轉移脂質。在病理條件下，肝竇內穩態容易發生破壞，LSECs會發生一系列形態和功能變化，如窗孔數量減少和內吞作用受損，這在很大程度上破壞了肝細胞和血液之間的脂質交換，導致NASH進展。

因此，維持 LSEC 穩態有望減緩 NASH 的發展。

Notch 訊號傳導是一種高度保守的發育途徑，包括不同的配體。

γ-分泌酶對 Notch 受體的切割導致 Notch 胞內結構域 （NICD） 的釋放和核易位。在細胞核中，NICD 與免疫球蛋白 kappa J 區的重組訊號結合蛋白 （RBP-J） 相互作用，導致其他轉錄共啟用因子的募集和下游靶基因（如 HES1/5 和 HESR1/2）的啟用。Notch 訊號的異常啟用可導致多種疾病，例如 Alagille 綜合徵和白質腦病 （CADASIL）。最近有報道稱 Notch 訊號通路在 NASH 期間在肝細胞中被啟用，並且還已知在 NASH 相關的脂質代謝、炎症和纖維化中發揮多種作用 。

然而，相對較少的研究強調了內皮衍生的 Notch 訊號在 NASH 發展中的重要性。

肝竇的穩態在非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 中被破壞（圖源自

Hepatology

）

眾所周知，

Notch 訊號傳導是血管生成的關鍵調節劑。

在肝臟中，內皮 Notch 訊號傳導對於預防肝血管畸形是必要的。Notch/RBP-J 的條件性敲除導致 LSEC 穩態受損並干擾肝再生。內皮特異性 Notch 啟用會加重 CCl4 誘導的肝纖維化並削弱肝再生。總的來說，

這些發現表明內皮 Notch 訊號傳導對於維持 LSEC 穩態以及因此從肝損傷中恢復是必不可少的。

在這裡，該研究發現

LSEC 體內平衡被破壞，內皮衍生的 Notch 訊號在蛋氨酸 - 膽鹼缺乏 (MCD) 飲食誘導的 NASH 小鼠中被重新啟用。

內皮Notch訊號的強制啟用以eNOS依賴性方式加重NASH，而RBP-J缺失或Notch訊號的藥理學抑制引起相反的效果。綜合起來，

這些發現突出了內皮特異性 Notch 抑制在 NASH 和 NAFLD 治療中的治療潛力。

論文連結：

https：//aasldpubs。onlinelibrary。wiley。com/doi/10。1002/hep。32332