用 X 射線衍射法分析固定劑量複方止痛藥的相組成

1 簡介

據世界衛生組織統計，頭痛是最常見的神經系統疾病之一，估計有 50% 的成年人每年至少頭痛一次。1 止痛藥是專門為緩解頭痛症狀而配製的，通常作為非處方藥和處方藥提供。由於頭痛可能是由不同的，並且有時是多種因素引起的，因此以不同方式影響身體的多種 APIs 的複合劑可以提高鎮痛的效果。

研究表明，單劑量不同 APIs 的複合劑比相同劑量的單一藥物更能有效緩解疼痛，而新增其他本身不能緩解疼痛的輔助鎮痛劑，甚至可以增加這種效果的影響。多項研究表明，咖啡因尤其可以提高大多數止痛藥的療效，以至於在沒有咖啡因的情況下，鎮痛的時間或劑量減半。

除了更快、更有效地緩解疼痛外，咖啡因的副作用或相關的健康風險遠低於它通常替代的大多數 APIs。2，3 在此類固定劑量複合劑 （FDCs） 中，產品中不同鎮痛藥的比例至關重要。因此，物相組成的確定和確認是研發和質量控制過程中的重要步驟，這通常使用 X 射線衍射（XRD）進行表徵。在本應用報告中，確定了市售的抗頭痛藥物的物相組成，即三種不同成分（乙醯水楊酸、對乙醯氨基酚和咖啡因）的FDC。研究了不同結晶和無定型輔料的存在，並透過 Rietveld 方法定量擬合最終確定了三種組分的比例。

2 實驗設定

2。1 樣品製備 FDC 以片劑形式購買，並在瑪瑙研缽中手工研磨成細粉。將粉末填充在直徑為 1 mm 的毛細管中用於 XRD 測試。 2。2 X 射線衍射測試衍射測試是在安東帕的自動化多用途粉末 X 射線衍射儀 XRDynamic 500 上進行的，衍射儀配有毛細管旋轉臺和 Primux 3000 密封管 Cu靶 X 射線源。入射光路使用橢球 Ni/C 多層膜反射鏡聚焦 X 射線束的水平透射幾何，毛細管在其中旋轉時進行測試。

3 結果

3。1 定性分析本報告中檢測的樣品包含三種主要成分：乙醯水楊酸（ASA）、對乙醯氨基酚（撲熱息痛）和咖啡因。根據製造商的說法，一粒 600 mg 的藥片中含有 250 mg ASA，200 mg 對乙醯氨基酚和 50 mg 咖啡因。 FDC 的衍射圖案顯示出幾個尖銳的布拉格峰，清楚地表明存在結晶相。與文獻4-6 資料模擬的所有三種 APIs 的粉末圖樣直接比較表明，測試資料的大多數反射都與模擬非常吻合，無論是在峰值位置還是強度（圖1）。數個反射峰 （見於12。5°， 16。5°， 19。2°， 19。6°， 20°， 21。3° 和 23。8° 2θ） 無法與 API 相關，因此需要進一步分析。

乳糖因其低成本、高可用性和易於處理而成為藥品中的常見輔料。7 它也被製造商列為 FDC 片劑的附加成分之一。比較從文獻8資料模擬的 α-乳糖水合物的衍射圖與 FDC 衍射圖清楚地表明，乳糖的最強反射與迄今為止 API 未解釋的峰位置一致（圖 2）。

對數座標繪製 FDC 圖譜清楚地揭示了廣泛的特徵，表明除了已經確定的晶相之外，還有其他非晶成分（圖3 ）。由於 FDC 含有多種輔料，非晶相的額外存在並不意外。無定型特徵具有非常規則的性質，因此很容易正確地擬合背景，以避免定量擬閤中的較大誤差。

3。2 定量分析圖 4 顯示了基於 Rietveld 精修的 FDC 的定量評估結果。

在擬合程式後，模擬資料的所有反射位置和強度都與測試資料吻合良好。透過安東帕的 XRDanalysis PRO 軟體中的自動 Rietveld 擬合順序進行擬合，使用具有 12 個係數的 Chebyshev 多項式來描述背景。選定的擬合 R 值在表 1 中給出。

絕對質量是由從 Rietveld 精修獲得的相對質量和用作樣品片劑的質量計算出。這種近似是有缺陷的，因為無定形成分的相對數量是未知的，因此尚不清楚藥片的總質量中有多少是由四個結晶相組成的。為了給出更真實的近似值，在計算成分的相對重量時忽略了乳糖，將三種 APIs 的總和看成100。根據製造商的說法，每粒藥片應含有三種 API 500 mg ，比例為 50：40：10。當這個質量乘以不含乳糖的三種 APIs 的相對重量時，這些值更接近預期值。由於結構中存在可見的非晶峰，因此也可以對非晶進行量化（圖5）。為此，假定線性背景代表理想化的預期背景。背景上方的區域被分配為一個無定形的駝峰，在 21。3° 2θ 處 FWHM 約為8°。

計算出無定形相的相對質量為 19%，再次假定片劑為 600 mg，其絕對質量為 114 mg。表 3 中給出了結晶和無定形組分的相對和絕對質量。

根據製造商的說法，一粒 600 mg 的藥片應含有 500 mg 的 API，這意味著計算出的 114 mg 的無定形比預期的要大。因此，API 物相的絕對質量都比預期的少約 10 mg。然而，由於絕對質量的這些差異僅轉化為相對質量高達 3% 的偏差，因此它們完全在這種定量擬合的誤差範圍內。此外，與表 2 中的值相比，考慮到無定形相的定量分析提供了更合理的值，並且還允許在相對質量中包含乳糖-水合物。還應該提到的是，用於量化無定形成分的理想化背景只是一個近似值，選擇不同的背景引數可以改變結果。在這種情況下，當量化無定形成分時，這會導致固有的不準確性。解決此問題的一種可能解決方案是測量僅包含結晶 APIs 而沒有任何無定形材料的樣品，並將這種圖樣的背景與 FDC 樣品衍射譜圖進行比較。

4 結論

實驗清楚地表明，粉末 X 射線衍射是確定研發和質量控制中藥物材料物相組成的強有力工具。即使在非常低的濃度下，也可以確定結晶輔料和無定形組分的存在和數量。由於物相確定和定量擬合可能很困難，特別是對於包含不同濃度的多相體系，因此必須使用具有高分辨和良好信噪比的衍射儀，XRDynamic 500 已被證明是完美的此類應用的儀器。