中國科大研製新型超高弛豫率的磁共振成像對比劑獲得重大突破！

發展特異性強、敏感度高的影像診斷手段對腫瘤的早期發現和治療具有重要意義。磁共振對比劑的弛豫率是評價其效能的主要引數之一。目前臨床在用的磁共振成像（

MRI）對比劑均為釓（Gd）基的小分子藥物。考慮到遊離釓離子的毒性，這類Gd離子螯合物的藥物通常因Gd離子配位的穩定性而犧牲了離子與水配位的能力，弛豫效能也受之影響。近年來發展合成的Gd基奈米晶雖能很好的約束Gd離子的洩露，但其結晶性往往也限制了晶體內部Gd離子與水配位的能力，大大降低了Gd離子的利用率，材料的弛豫率也受限於此。

針對該問題，研究人員嘗試直接設計製備高含水的

Gd基材料，以期提升Gd離子與水互動的可能性。近日，

中國科學技術大學俞書宏院士團隊與合肥工業大學陸楊教授研究組、康斯坦茨大學Helmut Clfen教授團隊合作

，在

Nature Communications

上線上發表了題為

“Highly hydrated paramagnetic amorphous calcium carbonate nanoclusters as an MRI contrast agent”的研究論文，報道了一種新型的高效能磁共振成像對比劑，這是一種可宏量製備的順磁性無定形釓摻雜碳酸鈣奈米簇。合肥微尺度物質科學國家研究中心特聘副研究員董良（現為中國科學院杭州基礎醫學與腫瘤研究所特聘研究員）、中國科大附屬第一醫院影像科主任醫師徐運軍、隋聰博士為該論文的共同第一作者。

在自然界中，無定形碳酸鈣是廣泛存在的具有高含水的一種礦化中間產物，但其穩定性差，很容易失水結晶變為其他晶型。研究人員運用仿生礦化策略，發展了一種可宏量製備的無定形釓摻雜碳酸鈣的快速合成方法，成功將碳酸鹽的生長穩定在無定形亞穩態，製備出一種超小尺寸的奈米簇（

amorphous carbonate nanoclusters， ACNC）（圖1a-e）。釓離子穩定的摻入到無定形碳酸鈣中，賦予該奈米簇順磁性（圖1f），為該思路設計的磁共振對比劑的開發及應用奠定了基礎。因碳酸鈣內環境的限域作用，該奈米簇有效防止了釓離子的洩露，克服了釓基對比劑在體內環境穩定性不足的問題。

圖1.

a-f無定形釓摻雜碳酸鈣奈米簇（ACNC）的製備示意圖和相關表徵；g文獻報道的無定形碳酸鈣及其他合成樣品對照與ACNC的含水量的對比。

高內含水量是無定形碳酸鈣的自身特色，經研究人員設計合成的超小無定形釓摻雜碳酸鈣奈米簇的含水量（水

/鈣摩爾比=7。2）相較於已報道的人工合成的無定形碳酸鈣（水/鈣摩爾比範圍為0。4-1。93）又提升了幾倍（圖1g）。因奈米簇極高的含水量，該奈米磁共振對比劑的縱向摩爾弛豫率（

r

1

）大幅度提升至

37。21 mM

-1

s

-1

，約是目前臨床使用磁共振對比劑釓噴酸葡胺注射液（

Gd-DTPA）的12倍（研究中同條件下

r

1

檢測為

3。19 mM

-1

s

-1

）。

研究人員在大鼠、紐西蘭兔、比格犬等多種實驗動物上，藉助磁共振對比增強血管造影（

Contrast enhanced MR angiography， CE-MRA），將奈米對比劑ACNC與當前臨床用對比劑Gd-DTPA的成像效果進行比較。結果顯示新型奈米對比劑能在更低的劑量下展現出更清晰、更優異的對比增強效果（圖2）。尤其是在對細微小血管和組織的細節成像上，優勢較目前臨床用對比劑更為明顯，更有利於臨床上心腦血管疾病和腫瘤性病變的診斷。研究人員同時研究了該奈米簇在多種生理環境條件下的穩定性與生物相容性，評估了其體內快速清除、體內代謝分佈和體內安全性，為實現其臨床轉化提供了重要的資訊和依據。

圖2.

在多種實驗動物模型上（

a大鼠，b兔子，c比格犬），（i）臨床用釓噴酸葡胺注射液（Gd-DTPA）及（ii）無定形釓摻雜碳酸鈣奈米簇（ACNC）的磁共振血管成像（MRA）效果與（d）對比增強MRA的信噪比（signal-noise ratio， SNR）的比較。

該奈米簇因其自身超高的內含水量和穩定性，在臨床磁共振成像

3。0 T磁場下展現出超高的縱向弛豫率（

r

1

=37。93 mM

-1

s

-1

）和優異的體內血池造影效果，其弛豫率是當下臨床用磁共振對比劑釓噴酸葡胺注射液（

gadopentetic acid， Gd-DTPA）的十倍以上，展現出重要的臨床應用價值。此外，該材料可以快速宏量製備，在常溫常壓條件下，幾分鐘可生產出幾升材料，這為其臨床應用轉化提供了保障。這種無定形釓摻雜碳酸鈣的快速合成方法為今後新型奈米磁共振成像對比劑的研製提供了新的途徑。