糖尿病專題13 GLP1&GIP升糖素類多肽1、抑胃肽

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朋友們，大家好！

這是拓哥的糖尿病專題系列，介紹

糖尿病的概況

、

胰島素的發現

、

生產技術沿革

和

胰島素加強版與類似物

，和

治療T2D的7大原理

，

10大類藥物

。

第1

期到

第12期

，咱們介紹了

糖尿病

的基本致病原理和流行分佈狀況，

Insulin/

胰島素

的發現和生產技術沿革，

Insulin/

胰島素

加強版

和

Insulin Analog/

胰島素類似物

，治療

糖尿病

的傳奇藥物

Metformin/二甲雙胍

，

Alpha-glucosidase inhibitors/甲型糖苷酶抑制劑

，

Amylin analogues/胰澱素類似物

，

Amylin

創始人

明星企業家Howard Greene

和

Pramlintide/普蘭林肽

曲折的研發故事，

Amylin Pharmaceuticals

後續發展和董事會席位爭奪大戰，Sulfonylureas/硫醯基尿素類

藥物

，Glinides/格列奈類

藥物

，今天咱們繼續，介紹

Incretin: Glucagon-Like Peptide 1(GLP1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/腸泌素:升糖素類多肽1、抑胃肽

。

一、糖尿病藥物總體介紹

正如咱們第一期所說，

T1D

自身的胰島細胞被幹掉了，所以必須依賴外界給的

Insulin/

胰島素

，而

T2D

則是起因於

Insulin/

胰島素

抵抗，後來胰島細胞累掛了之後，也會需要外界注入

Insulin/

胰島素

。所以，治療

糖尿病

的藥物，絕大部分都是針對

T2D

，有少數可能同時也對

T1D

管用。下面咱們介紹的藥物，如不特別說明，都是治療

T2D

用的。

治療

T2D

的原理，圍繞著葡萄糖進入人體到被排出體外的流程，大致可以分為下列7種：

減緩、減少葡萄糖被吸收進入血液

降低血液中葡萄糖的濃度

直接促進Insulin/胰島素分泌

間接促進Insulin/胰島素分泌

提高身體細胞對Insulin/胰島素的敏感度

增加身體細胞對葡萄糖的需求

減少腎臟對葡萄糖的重吸收

按照作用的原理，

T2D

治療藥物大致分為如下10類：

Biguanides/雙胍類(原理1,2和5)

Alpha-glucosidase inhibitors/甲型糖苷酶抑制劑(原理1)

Amylin analogues/胰澱素類似物(原理1)

Sulfonylureas/硫醯基尿素類

藥物

（原理3）

Glinides/格列奈類藥物(原理3)

Incretin: Glucagon-Like Peptide(GLP1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/腸泌素:升糖素類多肽1、抑胃肽(原理3)

Glucagon-Like Peptide analogs and agonist/升糖素類多肽類似物和激動劑(原理3)

DiPeptidyl Peptidase-4(DPP-4) inhibitors/二肽基肽酶-4抑制劑(原理4)

Thiazolidinediones/噻唑烷二酮類（原理6）

Sodium-glucose transport protein 2(SGLT2) inhibitors/鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(原理7)

今天咱們介紹

原理3

的

Incretin: Glucagon-Like Peptide(GLP1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/腸泌素:升糖素類多肽1、抑胃肽

。

二、

GLP1、GIP/升糖素類多肽1、抑胃素

Incretin: Glucagon-Like Peptide 1(GLP1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/腸泌素:升糖素類多肽1、抑胃肽

，原理也是

直接促進Insulin/胰島素分泌

，嗯，一堆生詞，看著就暈——大家莫慌，且聽拓哥分解。

Incretin

/腸泌素

，指能降低血糖的一類代謝激素。這個詞來源於比利時科學家

Jean LaBarre

，他於

1932年

發現從腸道粘膜提取的物質，能造成低血糖但是不刺激胰腺進行外分泌，於是把這種物質命名為

Incretin

/腸泌素

。雖然說叫一類，但到目前為止，就倆，也就是

Glucagon-Like Peptide 1(GLP1)

/

升糖素類多肽1

和

Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/

抑胃肽

。

Incretin

/腸泌素

的概念雖然提的很早，但真正被發現，要等到近40年後。加拿大

University of British Columbia (UBC)/英屬哥倫比亞大學

的科學家

John C. Brown

，發現當時市場上銷售的一種叫

Cholecystokinin(CCK)/膽囊收縮素

的激素裡面含有雜質，經過數年努力，於

1969年

成功分離提純出這種雜質——一種激素，也就是咱們這裡的

Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/

抑胃肽

。

剛開始，

Brown

發現

GIP

能抑制胃酸分泌，減緩胃蠕動，所以給它起了

Gastric Inhibitory Polypeptide

的名字，後來經過進一步研究，發現以

GIP

在人體內的濃度，並不會抑制胃酸和胃蠕動——要達到這個效果，需要高於人體通常濃度的

GIP

（在人體內，抑制胃酸和胃蠕動實際主要由另一種叫

Secretin/促胰液素

的激素來完成）。

GIP

在人體內的主要功能，是在葡萄糖的調節下，促進胰島素分泌，因此科學家們又給它重新取名叫

Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide/

葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽

，簡寫還是

GIP

~ 不過為了方便，咱就下面還是叫它

GIP/抑胃肽

好啦~

題外話，這位

John C. Brown

，剛好也在

UBC

，也是咱們之前聊過的

Quadra Logic Technologies Inc.

(QLT)

創始人之一，世界真小！~

那麼

GIP

到底長啥樣呀？圖中黃色卷卷就是

GIP/抑胃肽

，右邊是它的氨基酸序列，來自小腸內一種叫

K cell

的腸道內分泌細胞。

GIP

調節血糖的機制，與

GLP1

類似，咱們後面並在一起講哈~

轉眼到了

1981年

，這時候技術很先進了，哈佛科學家

Kay Lund

等人在

Anglerfish/神仙魚

胰島中提取mRNA，然後翻譯為蛋白質，發現了第二種

Incretin

/腸泌素

，

Glucagon-Like Peptide 1(GLP1)/

升糖素類多肽1

，長這樣：圖中藍色卷卷就是

GLP1/升糖素類多肽1

，右邊是它的氨基酸序列，來自大腦和小腸內一種叫

L cell

的腸道內分泌細胞。

這個

GLP1

，叫

Glucagon-Like

，是不是跟

Glucagon

長得很像哇？確實！下圖序列中，兩者黑色部分的氨基酸都是一樣的，比例接近50%~

不光長得像，實際上，它倆確實是一個媽生的——都由

Proglucagon/胰高血糖素原

花式切割而來！~

怎麼說？它倆都由二號染色體上的

GCG基因

編碼，然後轉錄成

Proglucagon

mRNA

，之後翻譯成叫Proglucagon

/胰高血糖素原

的蛋白質。

跟

Insulin/胰島素

由

ProInsulin/胰島素原

花式切割而來一樣，花式切割

Proglucagon

/胰高血糖素原

，

就會得到

Glucagon

和

GLP1

，不過這個切法，在不同的細胞中不同。

Proglucagon

/胰高血糖素原

主要在三種組織中分泌：胰腺

Alpha細胞

、大腦和小腸

L cell

。

如上圖，在胰腺的

Alpha細胞

中，主要切出

Glucagon

，而在大腦和小腸

L cell

中，主要切出

GLP1

和

GLP2

~ 神奇的人體！

那

GLP1

/

升糖素類多肽1

和

GIP/

抑胃肽

是如何調節血糖的呢？它們由小腸的

L cell

和

K cell

分泌之後進入血液，之後被送到胰島的

Beta細胞

處。

Beta細胞

上有

GIP

-R

/GIP受體

和

Glucagon-Like Peptide-1 Receptor(GLP1R)/GLP1受體

，

能分別與

GIP

和

GLP1

結合，隨後觸發一系列下游反應，最終改變細胞內的電勢差，關閉

ATP-sensitive potassium ion channels/對ATP敏感的鉀離子通道

，隨後觸發

Insulin/胰島素

的釋放。

不過與

GIP

相比，

GLP1

/

升糖素類多肽1

的功能更加神通廣大！

除了上面說的降糖，它還能：

抑制

Glucagon

的合成（原理不詳）

抑制胰腺消化液分泌，減緩胃清空的速度和胃酸分泌

抑制食慾（

GLP1R

在大腦也有，不過具體原理不詳）和小腸吸收

有益於心血管健康（

GLP1R

在心血管系統廣泛分佈）

有免疫調節的功能（原理不詳）

增強腎功能排洩能力

這幾個功能，簡直和

T2D

病人的需求天造地設，絕配！

但是，

GLP1

/

升糖素類多肽1

和

GIP/

抑胃肽

有一個致命的缺點，它們在體內的代謝非常迅速，1-2分鐘內，就被

Dipeptidyl peptidase-4(DDP-4)/二肽基肽酶-4

分解掉了，因此沒法直接用來做藥——這貌似是好多天然人體激素的共同特點，比如咱們之前聊過的

奧曲肽

所模仿的

Somastatin/生長抑素

。

GLP1

/

升糖素類多肽1

這麼好的東西，不能做藥，那豈不是可惜了？

莫慌，科學家們想了兩個法子：

改改

GLP1

的結構，讓它在體內呆的更久

把可惡的

DDP-4

幹掉，讓

GLP1

自由的飛翔

這就是咱們接下來介紹的兩大類糖尿病藥物：

Glucagon-Like Peptide analogs and agonist/升糖素類多肽類似物和激動劑(原理3)

DiPeptidyl Peptidase-4(DPP-4) inhibitors/二肽基肽酶-4抑制劑(原理4)

今天就到這兒啦！

顏色小密碼

紫色：非主題公司、

非主題

機構、疾病名稱

紅色：年份、重要事件、強調內容

橙色：藥品名稱、

生物術語

醬色：職位名稱

當然，限於顏色選擇，有時候會有一些小的例外，比如

CIBA

和

Sandoz

。另外，這個系統也會繼續進化完善~

昂，親，您竟然翻到底了！

那拓推薦一套我覺得很棒的書吧，腦洞大開的雲球~