難治性抑鬱症的應對策略⑦

原創 師建國 心聲經典

目錄

1、難治性抑鬱症概述

2、難治性抑鬱症臨床識別

3、難治性抑鬱症評估及管理

4、難治性抑鬱症的治療原則

5、常用的抗抑鬱藥物

6、聯合用藥

7、強化策略

8、抗抑鬱劑聯用物理治療

9、抗抑鬱劑聯用心理治療

10、綜合療法

7、強化策略

相比於換藥，增效治療可能更有效。遇到TRD患者，你會更換抗抑鬱藥還是聯用其他藥物增效？這個爭論由來已久，但現在天平逐漸偏向後者。一項納入8項對照研究的meta分析顯示，更換抗抑鬱藥並不比繼續使用原先治療失敗的藥物更有效；與之形成對比的是，另一項meta分析顯示，增效治療針對TRD的有效率是聯用安慰劑時的2倍。

抗抑鬱劑＋增效劑：常用的增效劑有鋰鹽，甲狀腺素 （T3），丁螺環酮，苯二氮類（BZD）；新型抗精神病藥物：利培酮，奧氮平。抗癲癇藥：丙戊酸鈉，卡馬西平。

（1）抗抑鬱劑＋第二代抗精神病藥物

抗抑鬱藥聯合抗精神病藥常作為精神病性抑鬱的首選治療，其療效優於單用其中一種，這一點擁有大量支援證據。其中，一些組合在精神病性抑鬱患者中得到了專門的研究，如奧氮平+舍曲林的療效優於單用奧氮平，奧氮平+氟西汀的療效優於單用奧氮平，文拉法辛+喹硫平的療效優於單用文拉法辛。

在Allan Young的帶領下，英國和加拿大的研究人員收集了27項藥物試驗和3項心理療法試驗，並以兩種不同的方式分析了資料。發現，非典型抗精神病藥物具有顯著益處，特別是（括號中為試驗數量）：阿立哌唑（5），依匹哌唑 （5），卡利拉嗪（1），奧氮平（與氟西汀組合）（1）和喹硫平（2）。除卡利拉嗪外，所有這些藥物都是FDA批准的抗抑鬱藥物增強劑，卡利拉嗪在其發表的3個試驗中僅有2個起作用。

與聯用安慰劑相比，抗抑鬱藥聯用第二代抗精神病藥可以將臨床治癒率提高10%左右。FDA批准的治療TRD的藥物：奧氮平/氟西汀聯合用藥（Symbyax， 2009年獲批）和鼻內艾司氯胺酮（Spravato， 2019年獲批）。阿立哌唑，依匹哌唑以及喹硫平，均已獲得FDA批准用於增效抗抑鬱。

表2 FDA批准用於增效抗抑鬱的第二代抗精神病藥

用於增效抗抑鬱時，第二代抗精神病藥的起始劑量低於治療精神分裂症時。應注意此類藥物的代謝副作用及錐體外系反應（EPS）風險。

維持治療4個月？與不伴精神病性症狀的抑鬱一樣，精神病性抑鬱也需要維持治療。然而，在抗抑鬱藥基礎上聯用的抗精神病藥宜使用多長時間？維持治療方面，專家建議抗精神病藥維持治療至少4個月，同時抗抑鬱藥可能需要終生使用。

2019年發表於JAMA的STOP-PD II研究是STOP-PD研究的延續，納入了舍曲林+奧氮平急性期治療後獲得臨床治癒的患者，將其隨機分入舍曲林+奧氮平維持治療組及舍曲林+安慰劑組（即直接停用奧氮平），比較了兩組患者在36周維持期治療內的復發風險。

隨機化時，舍曲林及奧氮平的中位劑量分別為150mg/d和15mg/d。結果顯示，奧氮平維持治療組的複發率顯著低於停用奧氮平組（20。3% vs。 54。8%）；相比於直接停用奧氮平，奧氮平維持治療36周可降低75%的復發風險（HR 0。25； 95%CI， 0。13 - 0。48； P

用藥1年後可考慮減停？目前看來，如果患者對抗抑鬱藥+抗精神病藥急性期治療反應良好，則可能需要繼續接受至少9個月的抗精神病藥維持治療；加上急性期治療，或許可以考慮在用藥1年後減停抗精神病藥。

一旦診斷為TRD，可嘗試聯用兩種抗抑鬱藥，或採用另一種藥物（鋰鹽、甲狀腺激素、非典型抗精神病藥）作為增效藥物。證據最可靠的是常規抗抑鬱藥聯用非典型抗精神病藥。換用另一種抗抑鬱藥也是可用的選擇。臨床經驗及初步證據支援當前抗抑鬱藥治療時若症狀部分改善，應採取增效治療。

（2）碳酸鋰與SSRIs聯用：

重度抑鬱、難治性抑鬱可以碳酸鋰與氟伏沙明（或帕羅西汀）聯合使用。但鋰和色氨酸可能加重氟伏沙明的5-羥色胺能作用。與SSRIs合用可能會增加發生5—羥色胺綜合徵的危險。中樞5—羥色胺受體活動過度（亢進）引起的意識改變、植物神經功能紊亂和神經-肌肉功能障礙三聯徵，表現譫妄、動作增多、激惹、敵對、腹痛、腹瀉、出汗、高熱、心動過速、強直、肌痙攣、甚至昏迷死亡）。

探討聯用鋰鹽增效抗抑鬱的隨機雙盲安慰劑對照研究很多。Meta分析顯示，抗抑鬱藥聯用鋰鹽（血鋰≥0。5 mEq/L）的患者治療有效的可能性為聯用安慰劑者的3倍以上。

（3）氯胺酮和兩種抗生素

研究發現是谷氨醯胺類藥物的巨大效果：氯胺酮和兩種抗生素米諾環素和d-環絲氨酸。當把它們放在一起時，它們的效應值較大（0。9），而非典型抗精神病藥物的效應值相對較小（0。2）。這一發現支援穀氨酸能系統作為難治性抑鬱症的一個的靶標，但也有一些警告。首先，作用機制尚不清楚，這些藥物有可能透過其他途徑發揮作用。米諾環素還具有抗炎和神經保護作用。氯胺酮是透過穀氨酸或阿片系統起作用，還是透過兩者的結合起作用，這一問題還存在爭議。其次，氯胺酮的療效是迅速但短暫的，控制症狀持續4周，但隨著時間的推移，其療效下降。

（4）抗抑鬱劑聯用三碘甲狀腺原氨酸（T3）

STAR*D研究的第三階段包括T3增效治療；結果顯示，針對前兩個階段治療失敗的患者，T3增效治療的臨床治癒率為24。7%。該研究中，T3的平均劑量為45。2g/d，平均治療時長為9周。

換藥和加藥或合併用藥兩種治療方法的比較。換藥：優點增加依從性，降低治療成本，藥物相互作用少。加藥或聯合用藥：見效快，勿需增加藥物劑量，維持原藥的療效。

（5）三環類抗抑鬱藥（TCAs ） + 丁螺環酮（Buspirone）

丁螺環酮（Buspirone）屬氮雜螺環葵烷二酮類化合物。具有激動5-HT1A受體作用，其抗焦慮作用可能與此有關。由於本品能減少體內5-HT受體敏感性而具有抗抑鬱作用。在腦中側縫際區與5-HT受體高度結合。可增加藍斑區去甲腎上腺素（NA）細胞放電。對D2受體有中度親和力，可能透過D2受體間接影響其他神經遞質在中樞神經系統的傳遞。無鎮靜、催眠、中樞性肌肉鬆弛和抗驚厥作用，未發現其依賴性。

丁螺環酮常用於治療廣泛性焦慮障礙（GAD）。一項研究顯示，聯用丁螺環酮（平均劑量40。9mg/d）增效治療抑鬱症的臨床治癒率≥30%。

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