Nature｜新一代streptogramin抗生素髮現平臺

責編 | 兮

Streptogramin

（鏈陽黴素類抗生素）包含兩種化學結構截然不同的抗生素，streptogramin A和B。Streptogramin A的作用靶點位於核糖體50S亞單位肽鍵轉移中心，而B的靶點位於新生肽鍵出口隧道。並且它們透過相互協同作用抑制蛋白質合成來達到殺死細菌的目的。最初，Streptogramin主要應用在農業和畜牧業上，直到藥物化學家發現它們是能夠對抗VRSA（耐萬古黴素金色葡萄糖球菌）有效的天然抗生素。因此，吸引很多研究機構對它們進行半合成結構改造。

直到1999年，FDA才批准了第一個streptogramin類抗生素synercid（奎奴普丁quinupristin/達福普汀dalfopristin的混合物）上市，在臨床上主要用於難以控制的耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）、多重耐藥菌（multidrug re-sistance，MDR）、萬古黴素耐藥菌（VRSA）感染。

最近，Novexel發現了一個口服有效的，活性更高的streptogramin抗生素組合NXL-103，已經順利完成了二期臨床試驗。雖然半合成策略成功地推動了Synercid的上市和NXL-103的發現，但是半合成研究又有它自身的侷限性：1。很難解決已經出現的streptogramin耐藥問題，尤其是VatA天然耐藥機制；2。很難系統的研究天然產物的構效關係。最近，藉助現代化學技術，透過全合成途徑獲得了一些抗生素。和半合成相比，全合成抗生素可以極大地拓展了抗生素的結構多樣性，同時也為克服耐藥菌提供了新途徑。

2020年9月23日，加州大學舊金山分校

Ian B. Seiple

團隊（共同一作為

李奇

博士和

Jenna Pellegrino

）在

Nature

線上發表題為

Nature

的文章，

Synthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance

這篇文章基於他們前期的全合成研究：研究人員設計了從7個簡單易得的化學構件出發，透過模組化和可大批次合成的策略，並完成了四個streptogramin A天然抗生素的全合成（

Synthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance

2017， 139， 13304–1330）。

利用這一合成路線和virginiamycin M2與核糖體50S亞單位的冷凍電鏡結構，透過改變7個簡單易得的化學構件的多樣性，設計和合成了60個streptogramin A抗生素。透過半合成策略是很難獲得這種結構多樣的抗生素。在獲得這些抗生素之後，研究人員對它們進行了體外和體內生物活性評價。

其中的一個化合物47在體內和展現出遠遠高於現有活性最高的化合物flopristin，尤其是在對抗VatA天然耐藥機制上化合物47也明顯優於flopristin。同時輔以冷凍電鏡技術對它的結合位點進行了進一步分析和構效關係的闡述。

總結起來，

研究表明運用全合成技術，合理藥物設計和冷凍電鏡技術使飽受天然耐藥機制困擾的抗生素重獲生機。