丁勝團隊發現新型化合物組合，可在體外誘導和穩定培養全能幹細胞

人類在探究生命起點上邁出了重要的一步。

6 月 21 日，清華大學

丁勝

團隊表示首次發現了全能幹細胞體外定向誘導以及穩定培養的全新小分子化合物組合。在研究中，該團隊透過篩選確定了一個 3 種化合物的組合 ——TAW 雞尾酒藥物組合，並使用這些化合物組合將小鼠的多能幹細胞誘導分化為全能幹細胞。

該團隊把誘導分化出的全能幹細胞稱之為 ciTotiSCs（chemically induced totipotent stem cells，化學誘導的全能幹細胞），研究發現，這類細胞在轉錄組、表觀基因組和代謝組水平上都類似於小鼠的全能 2 細胞胚胎期細胞（2C-embryo stage cells）。

（來源：

Nature

）

值得一提的是，

研究人員能夠在實驗室中保持誘導所產生細胞的全能性，包括胚內和胚外的分化潛力，這為後續實現構建生命的研究提供一個穩定的系統。

相關研究已發表在

Nature

期刊上，不過目前該文章為未修訂版本，還未最終出版。官方通稿中指出，這項研究標誌著全新的生命創造研究領域開啟。

“通常除全能幹細胞，沒有任何其他幹細胞有可能獨立形成生命。為了更好地研究和控制全能幹細胞

，我們建立了一個能夠誘導並維持這些細胞的系統，並採用嚴格的標準來確認全能幹細胞身份。

” 論文通訊作者

丁勝

教授說。

圖 | 本研究主要參與者，第一排中間為丁勝教授（來源：清華大學藥學院微信公眾號）

丁勝

現在是清華大學藥學院院長，也是該學院的創始院長、拜耳特聘教授，在利用化學方式研究幹細胞和再生醫學領域造詣頗深。他的研究重點是

發現和鑑定可調控細胞命運和功能的小分子化合物

，包括揭示幹細胞自我更新和多能性的機理，誘導胚胎幹細胞定向分化，以及開發藥物發現新技術等。同時，丁勝還是多家生物技術公司的聯合創始人，包括近期獲 1。8 億美元初始融資的加州抗衰老初創公司

Retro Biosciences

。

“基於胚胎髮育早期的組學分析，全能性的表徵如何界定？

丁勝

教授團隊透過組學的分析闡明瞭這種全新方法可以特異性表達幾乎完整的全能基因，同時完全沉默的全能基因。”

睿健醫藥

創始人

魏君

博士說。

歷時 6 年，發現新型 “雞尾酒組合”，可實現全能幹細胞定向分化、穩定培養

丁勝

實驗室的一個目標就是探究生命起點問題，實現這一點的主要方式是透過開發全新小分子化合物調控細胞命運和功能。

就像一棵樹是從一粒種子開始，哺乳動物生長髮育也有自己的起點，即 “種子細胞”。哺乳動物幾乎所有的細胞和組織類都是由幹細胞分化而來，幹細胞是生命體發育最為關鍵的 “種子細胞”。按照分化潛能，幹細胞可以被分化全能幹細胞、多能幹細胞、單能幹細胞。

全能幹細胞具有無限分化潛能，能夠分化發育成各種組織器官，且具有形成完整個體的分化潛能；多能幹細胞具有分化出多種細胞組織的潛能，不過失去了發育成完整個體的能力，發育潛能有一定限制。

理論上講，全能幹細胞是最佳的種子細胞，能夠發育出人體所有的細胞型別和組織。

不過，全能幹細胞的獲取並非易事。以小鼠為例，只有受精卵及 2 細胞胚胎具有全能性，而人體是從受精卵到 8 細胞胚胎過程中的細胞具有全能性。隨著細胞的繼續發育，幹細胞的發育潛能逐漸受限。

因此，需要開發出新方式在體外誘導分化出全能幹細胞並使其穩定傳代。

丁勝

在利用化學誘導調控細胞命運上有 20 多年研發經驗，自 2015 年以來，他開始帶領團隊尋找可以將多能幹細胞重程式設計為全能幹細胞的小分子組合。透過對數千個小分子組合的篩選和多輪分析，最終確定了一個 3 種小分子化合物組合可以能夠將小鼠的多能幹細胞轉化為全能幹細胞（ciTotiSCs）。他們將這一新化合物組合稱之為 TAW 雞尾酒藥物組合，包括 TTNPB、1-Azakenpaulllone 和 WS6 三種小分子。

（來源：上述論文）

丁勝

在通稿中也表示，TAW 雞尾酒藥物組合中的每一個分子都是一個已知可調節特定細胞命運的分子，

本研究的一個突破就在於發現了這三個分子在誘導全能幹細胞中的聯合作用。

然後，研究團隊評估了 TAW 雞尾酒藥物組合所誘導細胞的全能性和非多能性進行了嚴格的分子和功能分析，

發現誘導分化的細胞在轉錄組、表觀組和代謝組水平符合全能幹細胞的分子測試標準。

他們發現通常在全能幹細胞中被發現的數百個關鍵基因在 ciTotiSCs 中處於啟用狀態，而與多能幹細胞相關的基因在 ciTotiSCs 中處於沉默狀態。

緊接著，該研究團隊進一步評估了 ciTotiSCs 的全能性，他們分別在體內（注射到小鼠早期胚胎中）和體外測試了 ciTotiSCs 的分化潛力。研究發現，這些細胞在體外培養皿中表現出真正全能幹細胞的特點，且在體內分化出了胚內和胚外譜系，功能類似於具有全能性的卵裂球。這些譜系具備發育成胎兒和周圍卵黃囊和胎盤的潛力，這是普通全能幹細胞的典型特徵，而多能細胞只能發育成胎兒。

（來源：上述論文）

接下來，在特殊培養環境中培養 ciTotiSCs 時，研究人員發現這些新生細胞也表現出了型別的全能性。這一結果表明，利用 TAW 雞尾酒藥物組合誘導的 ciTotiSCs 在實驗室環境中可以保持全能性，並在體外建立起一個穩定的培養體系。

如何在體外維持全能幹細胞的自我更新和穩定傳代是目前獲取全能幹細胞最主要的一個難點。在多種模式動物中，全能幹細胞往往瞬時存在，難以在體外維持穩態。

“為理解生命過程和疾病治療提供新思路”

近半年來，幹細胞領域迎來了多項重要進展。

今年 3 月，中國科學院和深圳華大生命科學研究院等機構的研究團隊宣佈找到了一種 “雞尾酒” 重程式設計

方法即

化合物組合 e4CL，能夠讓人多能幹細胞誘導分化為 8 細胞期胚胎樣細胞。官方宣稱，這是目前全球體外培養的 “最年輕” 的人類細胞，也是科學家首次真正意義上將人多能幹細胞 “轉化” 為全能性胚胎細胞。

今年 4 月，北大

鄧宏魁

團隊透過純化學誘導的方式（4 個小分子化合物）將人成體細胞分化為多能幹細胞。據悉，這也是該團首次在國際上報道使用化學小分子誘導人成體細胞轉變為多潛能幹細胞的案例。

這兩項研究為細胞治療、器官移植等未來再生醫學治療重大疾病帶來了新的可能。

（來源：natworld）

5 月，

鄧宏魁

團隊利用一組小分子化合物構建了一種可以培養新型全能幹細胞的環境，這種培養條件能夠在體外支援小鼠二細胞胚胎以及擴充套件型多能幹細胞（EPS 細胞）直接分化成全能潛能幹細胞（TPS 細胞）。這種方式為在體外完全捕獲全能幹細胞提供了一種新思路，同時也為在不同物種中維持全能幹細胞穩態提供了可行的方式。

在最新的這項研究中，

丁勝

團隊透過一種新型的小分子化合物組合定向分化出了真正意義上的全能幹細胞，這些全能幹細胞同時具有胚內和胚外的分化潛力，同時還實現了全能幹細胞的穩定傳代。

“發育過程中重要階段細胞的捕獲和穩態的維持是研究生命基礎的的重點，這對了解人類自己的生命過程會有極大的貢獻，同時也能夠為很多疾病的治療提供一些新的思路。”

魏君

說。

丁勝

團隊在論文中指出

，

這項研究證明了用非生殖細胞體外分化獲得全能幹細胞的可行性，

併為更好地調控和理解哺乳動物發育過程中初始細胞命運的決定提出了細胞培養系統，也有助於有關生命起源的基本問題。

有媒體表示，這項研究為創造個體生命甚至加速不同物種的進化創造了可能。