Blood：華法林或損害造血功能！科學家發現華法林可能改變骨髓微環境，與老年人骨髓增生異常綜合徵的風險增加有關 ｜ 科學大發現

華法林是世界上使用最廣泛的口服抗凝劑，被數千萬人用來預防血栓。毫無疑問，作為一款傳奇的藥物，華法林為人類的健康事業立下了汗馬功勞。

但是，最近德國科學家Daniela S。 Krause領導的團隊卻發現，

華法林可能會增加老年人患骨髓增生異常綜合徵（MDS）

的風險。而MDS有很高的風險向急性髓系白血病(AML)轉化[1]。

研究人員透過小鼠實驗證實，

華法林會抑制骨髓中多種蛋白的功能，

破壞造血作用，且還會損害人類的造血幹細胞

，減弱其移植能力

。相關論文發表在著名學術期刊《血液》上［2］，論文的第一作者是Divij Verma。

此外，他們還對超過50萬人進行流行病學調查發現，

患MDS的人使用華法林的比例，遠高於未患MDS的人使用華法林的比例

，差距達到150%，而新型口服抗凝劑與MDS的關係則不是很明顯。

這兩個研究暗示，

華法林的使用可能與MDS的發病風險升高有關，進而增加白血病的風險

。（目前這項佇列研究的結果還未正式發表）

Daniela S。 Krause博士

血液對人體的重要性不言而喻。血管遍佈全身，又極易破損，造成血液流失。為了防止血液流失，人體進化出了兩套凝血系統。

第一套凝血系統與血小板有關，當血管破損時，血小板會被啟用，與其他血細胞一道形成凝血塊，防止出血。第二種凝血系統則是由血漿中的凝血因子組成，能

引發“凝血瀑布”

，形成凝血塊，同樣可以防止出血［2］。

不過，凡事有利必有弊，

血小板常會因過度啟用

，在動脈血管中形成血栓

，引發中風、冠心病、肺栓塞等疾病［3］。而

凝血因子則易在靜脈系統和心臟心房形成血栓，

造成房顫和靜脈血栓［4］。

血小板引起的血栓，常用阿司匹林等抗血小板藥物來預防和治療

。而凝血因子引起的血栓，則需要用到抗凝血藥物了，其中使用最廣泛的抗凝血藥物就是華法林。

華法林是一種維生素K拮抗劑，能抑制維生素K環氧化物還原酶的活性，阻止依賴於維生素K的凝血因子的合成，防止血栓形成

［4］。

維生素K與凝血因子的關係……。

（圖片來自yaboor。com）

華法林最初被當做一種滅鼠藥來使用，1951年，一位對生活失望的美國大兵想用華法林自殺時，卻讓臨床科學家意外發現了其抗凝血作用，由此，開啟了華法林作為抗凝藥物的光輝歷史。（華法林的歷史可見：

抗凝傳奇華法林 | Dr.Why醫學志

）

但是，作為一種抗凝藥物

，華法林不可避免地會破壞人體的止血功能，因此，出血是華法林常見的副作用。

在隨後的時間裡，人們發現華法林的副作用不只限於出血，

華法林不可避免地

人們在研究華法林副作用的過程中還發現，

其還被發現會引起骨質疏鬆症、紫趾綜合徵、鈣化等少見的併發症。

，包括多種凝血因子、蛋白C、蛋白S、骨鈣蛋白、骨膜蛋白等維生素K依賴的蛋白，而這些蛋白很多都與骨髓裡的造血作用有關［2］。

曾經的華法林（圖片來自drugsdb。com）

Krause博士懷疑，

作為維生素K拮抗劑，華法林會破壞很多蛋白的功能

於是，他的團隊在小鼠中進行了檢測。

華法林可能會改變骨髓環境，破壞造血作用。

不出意外，他們發現

華法林降低了小鼠白細胞和單核細胞的數量，並

！而給小鼠補充維生素K後，其造血功能便有了一定程度的恢復。

華法林使移植失敗的造血幹細胞的增多

研究人員還發現，

且使造血幹細胞和祖細胞（HPSC）的集落形成能力足足減弱了7.6倍

，並破壞其生理功能

華法林會減少骨髓中巨噬細胞的數量

。隨後，他們透過實驗證實，華法林會抑制骨膜蛋白與HPSC上整合素β3的結合

。而巨噬細胞在骨髓中會幫助造血幹細胞休眠，維持造血作用的平衡

，進而抑制其下游pAKT訊號通路的啟用，影響到細胞週期。

。那其在人體中的影響又如何呢？

研究人員檢測發現，與不服用華法林的人相比，

這些證據表明華法林確實會破壞小鼠的造血作用

，雖然並沒有超出正常範圍。而使用新型口服抗凝劑（NOAC）人，情況則要好不少。

此外，當分別將使用華法林或NOAC的患者的造血幹細胞，移植到免疫缺陷的小鼠上後，發現來自服用華法林患者的造血幹細胞，存活率更低。這些證據都表明，

長期服用華法林的人，白細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞數量要明顯減少

MDS（圖片來自yashodahospitals。com）

於是，研究人員在大規模人群中進行了調查。他們對5464258名70-79歲的老年人進行調查發現，

華法林可能會破壞人類的造血作用，而這可能增加骨髓增生異常綜合徵（MDS）的風險。

。與此同時，在他們的研究中，NOAC的使用情況與MDS發病率的相關性，則不是非常明顯，這個比例分別為4。74% 和3。29 %。

更詳細的結果，研究者們還未公開，他們表示會在未來的文章中釋出。

當然，需要指出的是，MDS的發病率並不是很高，為每10萬人中2。4~12人，在老年人中會相對高一些［6］。所以，對於目前正在服用華法林的人，我們

患MDS的人，使用華法林的比例為14.66%；未患MDS的人使用華法林的比例為5.76%，經多因素調整後，風險比為2.49

建議

您不要私自停用該藥，而應

不過，考慮到我國MDS發病率不斷上升的現實，這個問題有必要引起足夠的關注。希望後續能有更深入的研究，以便更好地指導患者用藥。

編輯神叨叨

頭圖來自news。mit。edu

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參考文獻：

［1］ 《骨髓增生異常綜合徵中國診斷與治療指南（2019年版）》

［2］ Verma D， Kumar R， Pereira R S， et al。 Vitamin K-antagonism impairs the bone marrow microenvironment and hematopoiesis［J］。 Blood， 2019： blood。 2018874214。

［3］ Heemskerk J W M， Bevers E M， Lindhout T。 Platelet activation and blood coagulation［J］。 Thrombosis and haemostasis， 2002， 88（08）： 186-193。

［4］ Wolberg A S， Meng Z H， Monroe III D M， et al。 A systematic evaluation of the effect of temperature on coagulation enzyme activity and platelet function［J］。 Journal of Trauma and Acute Care Surgery， 2004， 56（6）： 1221-1228。

［5］Baglin T P， Keeling D M， Watson H G， et al。 Guidelines on oral anticoagulation （warfarin）： –2005 update［J］。 British journal of haematology， 2006， 132（3）： 277-285。

［6］ 唐琳潔。 地西他濱治療骨髓增生異常綜合徵的療效觀察［J］。 人人健康， 2018（14）。

本文作者 | 低溫藝術家