關威熊濤張前Chem Catal: 銅催化多氟烷基烯烴的自由基不對稱氫胺化反應

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Physical science

近日，東北師範大學關威教授、熊濤教授和張前教授在Cell Press細胞出版社旗下Chem Catalysis期刊上以“Copper-Catalysed Hydroamination of Polyfluoroalkyl Substituted Alkenes via Asymmetric Radical Cross Coupling Access to α-Chiral Tertiary Alkylamines”為題發表研究論文。該團隊結合理論計算和實驗合成手段，提出了全新的銅催化不對稱自由基交叉偶聯機制，進一步根據反應機理，設計、發展了銅催化含氟烷基烯烴的不對稱自由基胺化反應，成功合成了系列手性β-氟烷基取代的叔胺衍生物。

α-手性叔胺結構單元廣泛存在於藥物、農用化學品及有機材料中，其合成方法一直是合成化學家關注的焦點之一。過去幾十年中，一系列高效的合成方法被相繼開發：早期一般利用動力學拆分獲取手性胺；近年來發展的羰基不對稱還原胺化、金屬有機試劑對亞胺鹽的不對稱加成以及烯烴的氫胺化成為製備α-手性叔胺的主要手段。相對於上述離子型策略製備α-手性叔胺取得的重要研究進展，基於自由基歷程構建手性C–N鍵合成α-手性叔胺類衍生物仍是一項艱鉅的挑戰。

經歷自由基機制不對稱的C–N鍵構建方法主要包含以下兩種方式：1）現場生成的自由基物種與金屬結合，然後透過還原消除歷程構建C–N鍵（圖1A， path A）；2）透過基團轉移策略不對稱地構建C–N鍵（圖1A， path B）。除此之外，近年來，透過氮自由基物種對金屬絡合的烯烴物種不對稱加成來構建C–N鍵策略也有零星的報道（圖1A， path C）。然而，上述策略僅侷限於疊氮化合物及氮原子上連有吸電子基團的氮源，並不適合於合成手性叔胺類化合物（圖1B）。

圖1。 自由基不對稱C–N鍵的研究進展

最近，該團隊發展了一種的銅催化轉極性的不對稱氫胺化策略：該方法具有優良的底物普適性，大量的β-芳基取代的α， β-不飽和酯、羧酸、醯胺及腈類化合物均能以優異的區域選擇性及對映選擇性合成手性β-胺基取代的酯、羧酸、醯胺及腈類化合物（CCS Chem。 2020， 2， 1737）。為了進一步明確反應機制並揭示其特殊的區域選擇性和立體選擇性的本質，該團隊採用理論計算方法證明可能的離子型反應機制不適用於該催化體系。受銅催化劑具有優異的單電子轉移能力的啟發，接下來該團隊提出了銅氫催化不對稱自由基交叉偶聯機制，並運用密度泛函理論計算方法評估了該機制對含氟烷基烯烴的不對稱氫胺化反應的適用性，從而為極具合成挑戰性的手性β-氟烷基取代的叔胺製備提供理論參考。計算結果表明：現場生成的LCuH物種C與含氟烷基烯烴S3發生烯烴插入反應，分別經歷過渡態TSN1a和TSN1b獲得苄基銅中間體N2a和α-氟代烷基銅中間體N2b；隨後N2a被羥胺衍生物S2經過單電子氧化生成烷基胺自由基R1以及Cu（I）和苄基自由基複合物的中間體N3c；之後經過Cu（I）穩定的烷基胺自由基中間體N4c，與苄基自由基R2發生自由基不對稱偶聯生成目標胺化產物（圖2）。相對於以上反應歷程，手性α-氟代烷基銅中間體N2b與S2須經歷類似的單電子轉移/自由基偶聯過程，其較高的動力學能壘不利於生成α-多氟烷基取代的叔胺衍生物N5b。此外，在決速的對映選擇性決定步驟的過渡態中，Cu催化劑和底物間存在相對較強的氫鍵相互作用和較小的空間位阻導致TSN2cR比TSN2cS穩定3。3 kcal/mol，預測R型產物具有優異的對映選擇性（圖3）。

圖2。 銅催化含氟烷基烯烴區域選擇性的不對稱自由基氫胺化吉布斯自由能能量曲線

圖3。 對映選擇性決定步驟過渡態結構及能量差

根據計算結果，該團隊嘗試了在銅催化含氟烷基烯烴與羥胺衍生物間不對稱氫胺化反應（圖4）：實驗結果與計算預測高度一致，大量三氟甲基取代的烯烴能以專一的區域選擇性及優異的對映選擇性（高達99% ee）轉化為一系列β-三氟甲基取代的手性叔胺；此外，各種β-芳基取代二氟烷基酯基取代的烯烴也能順利地實現上述轉化，得到相應的手性叔胺衍生物。

圖4。 底物適用範圍展示

總結

自由基的不對稱轉化一直是合成化學中極具挑戰性的研究課題。其中，由於含氮化合物在生物、藥物、材料等領域中具有特殊重要性，因此發展新穎、高效的基於自由基機制的不對稱C–N鍵構建方法受到研究者的青睞。該團隊基於在該領域積累的實驗基礎和理論計算的指導下，提出了一種一價銅穩定的烷基胺自由基與碳自由基不對稱交叉偶聯策略，以優異的區域選擇性和對映選擇性合成了一系列重要的β-多氟烷基取代的叔胺衍生物。

相關論文資訊

論文原文刊載於CellPress細胞出版社旗下期刊Chem Catalysis上，

▌論文標題：

Copper-catalyzed hydroamination of polyfluoroalkyl substituted alkenes via asymmetric radical cross-coupling access to α-chiral tertiary alkylamines

▌論文網址：

https：//www。cell。com/chem-catalysis/fulltext/S2667-1093（22）00436-5

▌DOI：

https：//doi。org/10。1016/j。checat。2022。08。004

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