施秉銀：談抗甲狀腺藥物的合理規範化使用

本文轉自：央廣網

抗甲狀腺藥物（antithyroiddrugs，ATD）自20世紀40年代引入臨床應用後，一直作為Graves病甲狀腺功能亢進症（甲亢）的主要治療方法之一，在甲亢的治療中起到了十分重要的作用。但近年來由於甲亢的治療模式在某些地區（主要是美國）發生了較大的變化，ATD作為主要治療手段的地位也受到了挑戰，故有必要重新審視ATD在甲亢治療中的作用和地位，更加理性、科學地使用此類藥物。

131I非首選，ATD仍是獲得最佳療效的選擇

目前所採用的甲亢治療方法有三種：以硫脲類和咪唑類為主的ATD、手術和131I。三種治療甲亢方法中只有ATD能夠在不損傷甲狀腺的條件下取得良好的治療效果，甲狀腺大部切除手術和131I治療是甲亢的根治性治療方法，但它們是以甲狀腺組織的大部切除或放射性破壞為代價的，存在著發生手術合併症及甲狀腺功能減退的風險。131I治療後大部分患者會出現甲狀腺功能減退，需要終身服用甲狀腺製劑。而藥物治療後甲狀腺的組織結構仍然保持完好，故治癒後甲狀腺功能狀態可完全恢復正常。

治癒率有爭議？ATD的再評價

近年來對ATD最大的爭議是治癒率較前有所降低。認為可能與普遍食鹽加碘及食物中含碘增多等因素有關。但縱觀ATD使用後的報道及相關研究，ATD治癒率的報道一直有較大差異。導致這些差異的主要因素有：

第一，與藥物治療適應證的選擇有明顯關係。如果不加選擇地採用藥物治療，其治癒率一般都較低，這是由於一部分甲狀腺明顯腫大者，藥物最終治癒的可能性較小。

第二，與治療方法及療程等有關。很早期的研究就已得出了明確的結論，對Graves甲亢的ATD使用需2年以上的長程治療，療程較短、尤其短於6個月的治療肯定持久緩解率很低。療程達2年後也應認真評估後再考慮是否停藥，否則復發可能性大。對於甲狀腺仍明顯腫大、控制甲亢症狀所需要的ATD維持劑量較大、甲狀腺刺激抗體（I‘SAb）陽性者，應再延長治療。有觀察認為療程越長治癒率越高，所以更長時間的治療有可能進一步提高治癒率。

第三，與所選擇的藥物有關，臨床常用的藥物為咪唑類和硫脲類，雖然兩者抗甲狀腺作用機制相同，但半衰期及效能均有較大差異。丙基硫氧嘧啶半衰期短，抗甲狀腺激素合成的效能為咪唑類藥物的1/10，儘管臨床上以10倍於咪唑類的劑量使用，但因半衰期短，臨床上實際治療效果仍然較差，丙基硫氧嘧啶的臨床療效要弱於咪唑類。

除了上述因素外，個體化的因素也很重要，如有應激因素存在、過度勞累、生活不規律等。

關於心、肝功能損害等甲亢併發症

甲亢如果長期未得到良好控制可發生甲亢性心臟病、心力衰竭及肝功能異常等。此主要因甲亢未能良好控制，與所採用的治療方法無直接關係。除了個別患者存在對ATD的抵抗外，ATD可使絕大部分甲亢患者的甲狀腺功能得到有效控制，由甲亢所引發的心功能異常和肝功能損害均可逐漸恢復。

臨床上的確存在部分患者ATD治療了好多年，不但甲亢沒能有效控制，反而發生了甲亢性心臟病及肝功能異常等情況。發生這些情況的主要原因是這些患者服藥很不規律，又未定期監測，導致甲狀腺功能未能有效控制。如果規律治療、定期監測、適時調整劑量就不會出現上述情況。

ATD長期使用的益處和不良反應

ATD維持治療階段一般所需要的劑量很小，如他巴唑在15mg/d以下。ATD的嚴重不良反應如粒細胞缺乏主要發生在用藥的初期階段，以後維持期小劑量的ATD嚴重不良反應的發生率很低，長期用藥很安全。此外，目前粒細胞集落刺激因子等的使用已使粒細胞缺乏等嚴重不良反應的預後大為改善。小劑量的ATD維持療，使甲狀腺功能處於完全正常實際上是臨床治癒狀態，此階段的隨訪時間可大大延長。有研究認為在治療階段保持甲狀腺功能完全正常是提高治癒率的重要因素之一。此時我們唯一要考慮的是藥物的不良反應。

維持劑量的ATD安全方面的隱患很小，患者處於臨床治癒狀態，又有可能提高最終治癒率，所以較長時間小劑量維持治療是甲亢治療中一個明智的選擇。131I治療甲亢有發揮作用迅速，1次服藥即可透過破壞甲狀腺組織達到徹底治癒甲亢、避免日後復發等諸多優點。但甲狀腺功能減退是大部分接受治療的患者難以避免的結果，一旦發生就需要終身服用甲狀腺製劑。從這一點來說，131I雖然可以較容易地達到控制甲亢的目的，但並不能取得最佳治療效應，只有ATD可以達到此效果。已有長達10年的追蹤研究認為，長期小劑量他巴唑治療與131I治療及其後對甲狀腺功能減退的處理相比，前者是安全和有效的，其治療及隨訪的費用也低於131I治療者。

合理選擇適應證，達到理想的治療效果

對那些甲狀腺明顯腫大，長期控制不良，沒有條件定期隨訪，或伴有甲亢性心臟病、嚴重肝功能損害及全身情況很差者，及時採用131I或手術治療，可以迅速控制甲亢，避免日後引發心力衰竭、甲亢危象及死亡等嚴重不良事件。但131I似不應作為大多數甲亢患者的第一選擇。

對大部分甲狀腺輕、中度腫大，有條件定期隨訪，特別是初發初治者，ATD考慮為第一選擇。因後者可以良好控制甲亢，並使很大一部分患者完全治癒，達到最佳治療效果。如果不加選擇地全部或大部分採用131I治療，其中的很大一部分能夠用ATD達最佳治療效果的患者將有可能成為需要終身服藥治療的甲狀腺功能減退患者。

為了達到ATD治療的最佳控制狀態並提高治癒率，首先要規律服藥、定期隨訪。一般ATD的使用方法為初始使用甲巰咪唑30～45mg/d的大劑量（或丙基硫氧嘧啶300～450mg/d），甲亢症狀控制、血清T3、T4水平正常後逐漸減量至維持劑量，在維持階段要保持甲狀腺功能完全正常，即甲亢症狀得到良好控制、測定敏感或超敏感促甲狀腺素（TSH），根據測定結果調整抗甲狀腺藥物的劑量使其保持在正常範圍。在維持治療階段隔3-6個月隨訪一次即可。

ATD停藥指標的探索與思考

目前困擾ATD治療Graves病的重要因素之一是截至目前仍然沒有找到理想的停藥指標，這是自ATD臨床使用後內分泌領域一直在探索的研究課題。

甲狀腺大小一直是大家認同的重要指標，停藥時甲狀腺越小，停藥後復發機率越小，反之亦然。在早期有使用。131I攝取率作為停藥指標，後來有T3抑制試驗及促甲狀腺素釋放激素（TRH）興奮試驗等。近來認為TSAb是判斷停藥後能否復發的良好指標。

實際上這些檢測和試驗都反映了一個共同問題，即瞭解甲狀腺功能是否仍然處於自主狀態，其病理生理基礎是誘發甲亢的免疫異常是否完全恢復。由於受測定方法本身特異性、敏感性等因素的影響，這些指標都有一定的侷限性，需要結合臨床綜合判斷。由於現在可以透過測定敏感或超敏感TSH來準確判斷甲狀腺功能狀態，所以131I攝取率及T3抑制、TRH興奮等試驗已經廢棄。

在沒有找到更好的指標之前，除了保證至少2年以上的長程治療外，甲狀腺大小和TSAb測定應作為判斷預後的主要參考指標。由於抗甲狀腺藥物停藥後相對複發率較高，所以停藥後也要定期隨訪，如有復發跡象應及時開始重新治療。ATD對復發者的治療效果與初發治療同樣有效。