上海科學家首次解析偏頭痛藥物複合物結構

偏頭痛是一種影響極為廣泛的神經系統疾病，在全球範圍內波及超過10億人口，造成了巨大的社會經濟負擔。據統計，歐洲每年因偏頭痛造成超過270億歐元的經濟損失，在中國約每11個成人中就有1人遭受偏頭痛的困擾。此外，偏頭痛還會伴隨包括抑鬱症、焦慮症、癲癇、肥胖和其它慢性疼痛等一系列病症，給患者及其家庭帶來沉重負擔。

近日，中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組利用冷凍電鏡技術，首次解析了5-HT1F受體結合G蛋白以及抗偏頭痛藥物拉米替坦的複合物結構，揭示了拉米替坦選擇性結合5-HT1F受體的結構基礎。這一成果近日在《細胞研究》（Cell Research）上線上發表。該研究揭示了新型抗偏頭痛藥物拉米替坦的選擇性作用機制，為下一代偏頭痛治療藥物提供了重要的結構基礎。

據介紹，5-羥色胺（5-HT）家族受體是偏頭痛、抑鬱症、精神分裂症等中樞神經疾病的重要靶點。其中，5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三種亞型與偏頭痛的治療密切相關。多年以來，靶向5-HT1B/1D的激動劑曲普坦類藥物被廣泛用於偏頭痛的治療。然而，該類藥物的血管收縮特性給患有冠心病、腦血管疾病或高血壓病史的患者帶來了一定的治療風險。2019年，美國FDA批准了一種高選擇性靶向5-HT1F的新型急性偏頭痛治療藥物——拉米替坦。拉米替坦能有效地避免曲普坦類藥物在心血管方面的副作用，然而其選擇性靶向5-HT1F受體的機理尚不明確。5-HT1F作為極具前景的抗偏頭痛靶點，對其結構、功能以及選擇性藥物的作用機制的研究具有重要意義。

5-HT1F屬於5-HT1亞家族成員，但在同源性和配體啟用效應上與該亞家族的其它亞型差別相對較大，這也使得5-HT1F成為具有潛力的選擇性抗偏頭痛靶點。研究團隊經過純化、冷凍制樣和資料處理等條件摸索，突破了5-HT1F受體-G蛋白複合物表達量低、複合物組裝不穩定的技術瓶頸，最終獲得高質量的複合物結構。5-HT1F受體的胞外區附近結構相對其他5-HT亞型受體具有顯著的構象變化，這也是藥物拉米替坦能夠高選擇性結合5-HT1F受體的結構基礎。

徐華強課題組長期致力於在5-羥色胺家族受體的結構與功能研究，並取得了一系列系統性的重要成果。該研究團隊於2013年在《科學》（Science）上發表首個5-HT1B受體的晶體結構；於2018年在《細胞·發現》（Cell Discovery）上發表了首個拮抗狀態的5-HT1B受體結構；於2021年3月在Nature上發表3個不同亞型的5-HT受體與G蛋白複合物的冷凍電鏡結構，並首次揭示了5-HT受體的脂質調控、組成型啟用以及與抗精神分裂症、抗抑鬱藥物阿立哌唑的作用機制。

新民晚報記者 郜陽

【來源：新民晚報】

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