華海藥業纈沙坦原料藥致癌風波之後 國家藥典委擬修訂纈沙坦國標

在華海藥業纈沙坦原料藥被檢出含有微量致癌物事件發生一個多月之後，8月20日，國家藥監局官網公示了國家藥典委釋出的《纈沙坦國家標準修訂稿》，擬修訂纈沙坦的國家標準。

在修訂稿中，國家藥典委指出，必須對纈沙坦的生產工藝進行評估以確定形成N-亞硝基二甲胺的可能性。必要時，需對生產工藝進行驗證以說明在成品中N-亞硝基二甲胺的含量符合規定，限度不得過千萬分之三。

此前，國家藥監局未對該雜質制定可接受控制限度的行業標準。而對於纈沙坦原料藥國家標準的關注或緣起於華海藥業此前的“毒素門”事件。

今年7月6日，華海藥業釋出公告稱，公司在對纈沙坦原料藥生產工藝進行最佳化評估的過程中，發現並檢定其中含有極微量的亞硝基二甲胺（NDMA）。而據公開資料顯示，NDMA在2017年10月27日世界衛生組織國際癌症研究機構公佈的致癌物清單中屬於2A類致癌物。

據瞭解，纈沙坦是一款抗高血壓類藥物，主要用於治療高血壓患者，以減少心臟病發作和中風等併發症，也用於心力衰竭或近期心臟病發作的患者。資料顯示，華海藥業2017年纈沙坦原料藥銷售額為3。2億，纈沙坦製劑銷售額為2043萬美元。其中，纈沙坦片在美國市場佔有率達到45%，全美排名第一。

雖然華海藥業在檢出雜質之後，第一時間向公眾告知，並暫停了所有纈沙坦原料藥國內外市場放行和發貨，啟動了主動召回的措施。但此事仍是一石激起千層浪。在之後的一個月時間裡，華海藥業的股價一路下跌，市值蒸發超過60億元。

受到影響的還有其他纈沙坦原料藥生產企業及下游製藥企業。8月初，兩家A股上市公司潤都股份（002923，SZ）和天宇股份（300702，SZ）的售臺纈沙坦原料藥也被檢出含有N-亞硝基二甲胺（NDMA）成分。

下游製藥企業方面，根據國家藥監局7月29日披露顯示，國內涉及使用華海藥業纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產企業，除了湖南千金湘江藥業股份有限公司生產的纈沙坦膠囊尚未出廠之外，其他5家生產企業的上市產品中NDMA均超出限值。這5家企業分別為重慶康刻爾製藥有限公司、海南皇隆製藥股份有限公司、哈爾濱三聯藥業股份有限公司、江蘇萬高藥業股份有限公司以及山東益健藥業有限公司，都已停止使用華海藥業纈沙坦原料藥，按規定召回相關藥品。而華海藥業也在7月23日完成了國內所有原料藥召回工作。

在“毒素門”事件發生之後，華海藥業幾度釋出公告強調指出，公司纈沙坦事件是公司主動發現後，主動告知了客戶及相關監管機構。在公司發現亞硝基二甲胺（NDMA）雜質時，各國監管部門尚未對該雜質制定可接受控制限度的行業標準，同時公司是在符合法規標準的前提下合規生產。

7月29日，國家藥監局新聞發言人在介紹華海藥業纈沙坦原料藥有關情況時也指出，7月6日以來，國家藥監局與歐洲EMA、美國FDA等保持密切溝通和聯絡，同時組織專家開展風險評估，“經研判，根據毒理學資料推算NDMA的每日最大攝入限量為0。1μg，相當於EMA暫定參考限定值0。3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計算）。”

而根據上述限定值，對所有國內在產的7家纈沙坦原料藥生產企業（含華海藥業）進行風險排查，除華海藥業纈沙坦原料藥NDMA雜質超出限值外，其他國內纈沙坦原料藥生產企業NDMA雜質檢出值低於限值或者未檢出。

值得注意的是，上述限定值正與此次國家藥典委擬規定的“限度不得過千萬分之三”標準一致。而據媒體報道，8月6日，韓國也釋出了纈沙坦中N-亞硝基二甲胺的限度標準，為0。3ppm，同樣與國家藥典委此次擬修訂的標準一致。

此次國家藥典委出臺檔案，擬修訂纈沙坦國家標準，勢必將進一步規範化纈沙坦原料藥的生產工藝，也能夠倒逼相關企業自查產品，主動升級、規範工藝以避免產生NDMA雜質。