血友病的臨床表現，隨年齡增長會有不同程度發展，與家族病史有關

導語

：

血友病是以臨床表現、家族病史、實驗室檢查

等為主要診斷依據的以

隱性或遺傳性脫血癥

為主要治療手段的疾病，目前治療仍以代用

療法為主

，並輔以相應的

凝血因子

等，近年來已出現了許多新的

治療藥物和新的治療方法

。

01

血友病的診斷，確診血友病需要結合臨床表現，家族史，完成實驗室檢查

1、臨床表現

多數

血友病

患者首次出血表現為自發或輕微的創傷後面板黏膜出血，隨著年齡的增長，中、重度患者逐漸表現為

關節、肌肉、深部組織

等部位出血，也可有

膿腫、泌尿道、中樞

等部位出血，病程較長，關節反覆出血可導致關節畸形，輕者常發生延遲性出血。根據患者凝血因子活性水平，血友病分為輕、中、重組。約70%的患者有家族血友病史。

2、多進行實驗

凝血時間、凝血時間、纖維蛋白原均正常

。重度中、重度血友病患者血凝活酶部分時間延長，輕度延長或正常。部分

血友病

患者在使用外源

凝血因子抑制劑

後，產生抑制藥物，其中對A型重型血友病患者的抑制率約

30%

，非重型血友病患者約

3%~13%，

而血友病B患者約

1%~6%。

對部分

療效不佳

、初用凝血因子製劑、又需手術治療的血友病患者，需要進行抑制劑檢測。篩選試驗採用校正試驗，若不能校正，則考慮存在

抑制因素

，診斷試驗採用貝特赫斯達或奈傑米根法，對部分患者進行持續替代治療，可對體內的血

液凝固因子

產生影響，有條件的單位可進行

改善。

實驗中使用最多的測定FⅧ活性的方法是一期

測定法

，其次為二期凝固法和發光法。但在某些嚴重血友病A患者中，其臨床表現是

不均勻

的，表現為

出血風險和替代治療

反應之間的

差異。

傳統的

凝血因子活性檢測

方法不能準確地評價病情，而可以考慮用血液彈性曲線、凝血酶生成試驗對部分患者進行

監測

。血友病常見的基因突變有內含子

22

倒位，點突變，基因缺失，基因插入，錯誤突變等，主要用於血友病的

基因診斷

、

優生優育、產前診斷、家系學研究、抑制劑風險評估

等。

02

治療血友病，無論是剛開始的治療，還是之後的預後，都需要認真對待

1、血友病的替代治療

對血友病的治療主要是

替代治療

。對於A類血友病患者，首選的藥物是

FSII基因

重組FSII型或病毒滅活的血源性FTI，而對於B類血友病患者，首選的藥物是FTI或病毒滅活的凝血酶原複合物。按

8~12小時

，按半衰期用藥

1次

，每日

1次

，應根據患者的體徵、出血部位、嚴重程度及手術方式等，選擇適當的

治療方法。

2、預防治療血友病

治療方法

包括按需

治療和預防性治療

。有必要的治療是指在出現明顯出血的情況下為及時止血而採取的

替代治療；

預防治療是指以維護正常關節和肌肉功能為

目標

，定期採取規範的

替代治療

。與按需治療相比，預防治療可以防止嚴重

血友病

患者發生嚴重出血，防止關節發生變形，保護關節的

正常功能

。

目前，在

臨床實踐

中，預防治療方案主要有

標準劑量方案

、

中劑量方案和小劑量方案。

標準劑量方案可使出血量和保護關節的

能力降至最低

，病人的活動範圍與正常人相同，但

凝血素劑

量

更大，注射次數更多，給病人的家庭經濟負擔和治療依從性帶來巨大挑戰。費舍爾等比較了中等劑量和標準劑量

預防性治療

的使用情況。

這一發現表明，接受預防治療的患者每年使用

凝血因

子

的次數顯著減少，每年治療費用減少

66%

，治療效果略低於接受

標準治療

的患者，但骨關節病變並未顯著增加，患者依從性較好，因此，中劑量方案優於大劑量方案，在

長期內效果

更好。

雖然無法完全

避免關節損傷

，但低劑量方案可以顯著減少A型

血友病

患兒關節出血的發生率，並改善關節

健康評分

，因此，世界血友病聯盟建議，在資源有限的國家實施低劑量方案以

預防治療

。

3、處置禁止物品

抑制劑治療為一種嚴重的

併發症

，

治療方法包括止血和清除抑制劑

。低滴點抑制劑和非高滴點抑制劑可使病人產生大劑量抑制作用；

高滴點抑制劑或誘導免疫

耐受失敗患者或ITI治療中出血的患者必須使用

旁路劑

，包括基因重組蛋白。

清除血友病抑制劑的主要手段，透過長期定期應用

凝血因子抑制劑

達到對周圍免疫耐受。高、低劑量組ITI的

成功率

無顯著性差異

，高、低劑量組

的ITI成功率更高，但治療時間更長，有更多的

出血事件

。

方案主要應用於難治性患者，當與免疫抑制劑及丙種球蛋白聯合使用時也可應用。ITI不合格的患者可接受

二次治療

，但目前國際上

尚無共識

。第二線治療藥物在人類單抗中最為常見，其有效性和安全性還需要更多的

臨床研究

來證實。

4、基因治療

血管性疾病是一種

單基因遺傳性疾病

，非常適合採用基因療法，同時也是唯一可行的治療方法。基因治療的

基本原理

是透過載體轉染修飾後的

凝血因子編碼基因

，使其在血友病患者體內持續表達，恢復原缺陷基因的

持續表達

。

普通載體包括

病毒和非病毒載體

，其中最常見的有腺相關病毒載體、逆轉錄病毒載體、慢病毒載體、腺病毒載體等，非病毒載體包括脂質體、分子偶聯受體、奈米材料等，其中以病毒載體最為常見。對於

血友病

A，領先的基因治療是大幅降低出血事件的惡化率，並完全停止使用

預防因子

。

其中

12名

患者也經歷了靶關節出血的

徹底清除

，總體來看，這些治療都顯示了良好的安全性，並且所有劑量都可以

接受

。所有病人均未使用

抑制劑

，未出現FVⅢ預防用藥，未出現嚴重

不良反應。

以單鏈腺相關病毒為載體的階段的臨床試驗中對10例血友病患者也顯示了良好的

治療效果

，並使年出

血率降低

。

另外一種以腺相關病毒載體為載體的

血友病基因治療

方法也可以安全有效地應用於臨床試驗中，減少

自發性出血和預防應用。

結語：

確診主要依靠

實驗室檢查

，結合臨床表現和

家族史

，一般不難確診。目前治療血友病仍以替代治療為主，用藥多為

基因重組或血源性濃縮凝血因子

，但患者需反覆靜脈輸注，

凝血因子

水平難以

保持穩定

，無法有效地防止其發生，

FⅧ模擬藥物、非因子藥物

的出現可解決上述不足，

利用基因治療有望治癒血友病。