當我們在討論ADC的時候，我們在討論什麼？

曾經有一次可以成為Big-Pharma的機會擺在面前，沒有珍惜，等到失去的時候才追悔莫及，但還有第二次機會的時候你打算怎麼辦？

1。ADC市場宏觀概覽

2。最新一代定點偶聯ADC

3。國內ADC藥企的分化

4。國內ADC藥企路在何方？

5。結語

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ADC市場宏觀概覽

自2019年以來ADC藥物迎來了批准的爆發期，全球先後有7個藥物（Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep、Trodelvy、Akalux、愛地希）獲批上市，較過去20年增加了1倍，累積達到了12個。進入中國市場的ADC藥物目前只有羅氏的Kadcyla（注射用恩美曲妥珠單抗）、Seagen/武田的Adcetris（維布妥昔單抗）以及剛剛獲批上市的榮昌生物的愛地希（注射用緯迪西妥單抗，RC48）。兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性的ADC藥物成為近幾年生物醫藥領域炙手可熱的賽道，全球披露在研的ADC專案達230多個。據Nature Reviews Drug Discovery的報道：到2026年，全球ADC藥物市場規模將達164億美元。各大藥企紛紛砸下重金佈局ADC藥物，過去一年ADC領域達成的交易超過400億美元，2020年吉利德更是以210億美元的高價收購ADC公司Immunomedics，創下當年最高交易紀錄。

從中國市場來看，據弗若斯特沙利文的測算：僅以乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌三種適應症的HER2靶點ADC藥物的市場規模2024年就有望達到32。81億元，2030年有望達到38。28億元。面對全球創新浪潮衝擊和巨大市場前景，國內ADC藥物的研發熱情空前高漲，截至2021年3月，國內藥企已經累計申報30款ADC新藥和1款免疫毒素，ADC一時間風頭正盛，勢頭不輸當年的PD-（L）1，儼然已經成為兵家必爭之地。

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最新一代定點偶聯ADC

ADC藥物發展至今共經歷了三代技術變革，在payload、抗體修飾以及偶聯技術方面均有所突破，而最新的第三代ADC朝安全性、穩定性方向發展，最為突出的特點就是實現了定點偶聯。

圖1 ADC藥物發展歷程（公開資料，豐碩創投整理）

非定點偶聯法是早期 ADC 研究中使用的方法，是在不對抗體進行改造或修飾的情況下，利用單抗表面的賴氨酸殘基（一個Ig中超過80個）的烷基化（Gemtuzumab Ozogamicin）或醯化（T-DM1）作用或透過還原二硫鍵（一個Ig中有16個）釋放半胱氨酸殘基（Brentuximab Vedotin）後與連線子相連，由於這些偶聯過程是隨機進行的，偶聯的payload個數和偶聯位置都不能確定，最終產生的是不同DAR的ADC混合物，即單個單抗分子攜帶的載藥數量不均一（T-DM1的平均DAR為3。5，DAR範圍為0-7），這些混合的異質性ADC動力學性質不一，穩定性差，易發生聚集，且細胞毒素易脫落而產生非治療性毒副作用，治療窗較窄。基於上述難題定點偶聯技術應運而生，這種策略通常需對抗體進行改造或修飾，能在特定抗體的位點連線payload，極大提高ADC 的均一性，降低了毒素脫落導致的非治療性毒副作用，不但便於分析鑑定和質量控制，還有利於改善藥動學，拓寬治療視窗，而且還可以廣泛應用到核素，免疫毒素，蛋白，前體酶等分子與抗體的偶聯藥物開發，因而定點偶聯成為今後 ADC 藥物重要的探索方向之一。

目前常用的定點偶聯技術有5種：半胱氨酸偶聯技術、工程化突變非天然氨基酸偶聯技術、糖基偶聯技術、特定賴氨酸的氨基定點偶聯技術、多肽酶促偶聯技術，每種技術又有不同的定點機制，利用這些定點偶聯技術在研的藥物如圖2所示：

圖2 定點偶聯ADC藥物競爭格局（公開資料，豐碩創投整理）

定點偶聯作為ADC藥物發展的方向，有助於進一步最佳化ADC的藥效，但它並非是萬能的。據不完全統計目前已經失敗的ADC專案有91個，其中定點偶聯 ADC佔 14 個，在這14個定點偶聯ADC中，有9個使用的payload是PBD，其中進展最快的vadastuximab talirine已經到達Ⅲ期臨床由於高致死率被基因泰克終止。與相同靶點（CD33）的已上市藥物Mylotarg相比，vadastuximab talirine設計的payload是抑制DNA複製的毒性更強的PBD，抗體2條重鏈239位置定點突變的半胱氨酸與馬來醯亞胺的邁克爾加成反應形成連線裝置（DAR=2）。該藥物集合了ADC藥物眾多的優點—在血液中穩定，均質性好，payload毒性強等，但它誘發的重度感染導致的死亡非常嚴重（大於3級的副反應，40%的患者為血小板減少，任何等級的感染出現在70%的患者中，其中大於3級的感染副反應中，肺部感染25%，敗血症16%，菌血症8%，26%的患者因為副反應而停止進行治療。）

AstraZeneca/MedImmune開發的MEDI4276是一款雙抗ADC藥物，與百濟神州從Zymeworks買入的ZW49類似，其抗體是靶向兩個HER2不同表位的雙抗，抗體的每個重鏈上有2個修飾過的半胱氨酸殘基（S239C和S442C），能定點偶聯連線子馬來醯亞胺基己酸，DAR為4，payload AZ13599185則是微管蛋白抑制劑。在臨床前研究中，MEDI4276在對T-DM1獲得性耐藥的HER2陽性腫瘤模型和T-DM1難治的HER2表達較低的細胞系中具有抗腫瘤活性。I期研究中，43例晚期、HER2過度的表達乳腺癌和胃癌患者接受每3週一次遞增劑量的MEDI4276（0。05-0。9mg/kg）治療。在該研究中，38例患者發生AE，最常見的是噁心（58%）、疲乏（42%）和轉氨酶升高（37%），12例患者發生≥3級AE，其中轉氨酶升高最常見（19%）。最終由於毒性的原因，已停止該藥物的臨床試驗。

類似在ADC中應用定點偶聯技術失敗的案例還有，但這並不代表定點偶聯不好，反而它是ADC發展的趨勢和方向，解決了傳統ADC藥物不能穩定生產均一成分的問題。DS-8201的成功，定點偶聯可以說功不可沒。

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國內ADC藥企的分化

為了在ADC領域分的一杯羹，國內藥企出現簡單模仿，稍加改良再到尋求突破的分化格局。

以賽道最為擁擠的HER2 ADC為例，最簡單的一類就是直接模仿羅氏的Kadcyla，如BAT8001（百奧泰）、TAA013（東曜藥業）、SHR-A1811（恆瑞醫藥）、FS-1502（復星醫藥）。透過比較百奧泰的BAT8001與羅氏的Kadcyla我們可以發現二者的技術路徑幾乎一樣，BAT8001在分子設計上未充分吸取Kadcyla的缺點，即使臨床試驗成功Kadcyla也是這一類藥物的天花板。

圖3 Kadcyla與VAT8001技術比較（公開資料，豐碩創投整理）

另一類就是在Kadcyla的基礎上對抗體、linker、payload進行了有限改良，以RC48（榮昌生物）、DX126-262（多禧生物）為代表，payload基本是微管抑制劑，偶聯技術並未實質性改進，對它們來說想要超越目前“地表最強”ADC 藥物DS-8201幾乎不可能。作為國產第一個上市的ADC藥物RC48其技術本質實際與Seagen類似。

圖4 RC48、Kadcyla、Adcetris技術比較（公開資料，豐碩創投整理）

圖5 國內佈局定點偶聯ADC藥物的公司（公開資料，豐碩創投整理）

最後一類就是尋求突破，跟上第三代ADC藥物發展的趨勢，在定點偶聯上發力，偶聯技術有所改進的藥企，比如美雅珂的MRG002、科倫藥業的A166、新碼生物的ARX788等，這類藥物已經展現出一些逆天改命的跡象，但確切的療效尚需更多臨床資料證實。

圖6 針對HER2陽性乳腺癌的4種不同時期ADC藥物的技術及臨床資料比較（公開資料，豐碩創投整理）

從上圖可以看到作為目前最有前途的ADC藥物DS-8201針對中位治療線數為6線的HER2陽性乳癌患者ORR達60。9%，DCR達97。3%，mPFS達16。4個月，不僅解決了標準療法T-DM1耐藥問題還在如此後線的治療中有如此高的治療效率令人驚歎，誠然相比於前兩代它的payload毒性更強，更重要的是定點偶聯的結果進一步放大了高DAR（8）對藥物本身藥效的增強作用。

此外，我們可以看到非天然氨基酸定點偶聯的ARX788雖然沒有DS-8201那麼高的DAR，linker也是不可降解的，沒有所謂的“旁殺者效應”，payload是傳統但毒性更強的微管抑制劑，但1期的結果顯示在針對中位治療線數為5線的HER2陽性乳癌患者ORR達74%，DCR達100%。而且在美國和澳大利亞進行的另一項泛癌種（包括乳腺癌、胃/胃食管交界處腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、結直腸癌、膽道癌和唾液腺癌）的ACE-Pan Tumor-o1臨床研究顯示：在既往Kadcyla和/或DS-8201治療失敗的患者中，ARX788仍能帶來臨床緩解。新碼生物的非天然氨基酸定點偶聯技術製備的ADC藥物90% 以上實現了DAR為2，其餘的則是DAR為1，如此高的均一性對於充分發揮ARX788的殺傷力起到了極大的作用。目前該款藥已得到FDA授予的治療HER2陽性乳腺癌的快速通道認定以及CDE的突破性療法認定。

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國內ADC藥企路在何方？

歷史總是驚人的相似！今日國內藥企面臨的ADC局面與當年的PD-（L）1幾乎如出一轍。

一方面ADC藥物作為一種平臺型產品，不僅僅是抗體+payload的模式，還可以是抗體+TLR激動劑、STING激動劑、抗生素等模式，這就意味著藥企一旦在抗體+payload模式下掌握了開發經驗，就可以遷移到另外模式的抗體藥物中去，可以極大豐富了企業的產品管線，正所謂得平臺者得天下，後續的操作空間巨大。

PD-（L）1時代的贏家信達就是最好的例子，其PD-1產品信迪利單抗貢獻了公司絕大部分的營收（2020財年近六成），而且信達還圍繞它開展了數十項或與其聯用或單獨使用的臨床試驗，信迪利單抗為奠定信達如今在中國創新藥領域第一梯隊的地位可以說居功至偉。就像網際網路圈子裡騰訊說自己擁有微信其實就是拿到了移動網際網路時代的一張船票，而沒有拿到船票的百度就錯過了這個時代，ADC藥物對於當下的中國創新藥企何嘗不是如此。

另一方面，由於存在代差，國內藥企同樣面臨PD-（L）1時代國外藥企降維打擊的局面。

DS-8201目前已獲批乳腺癌，胃癌適應症，表現出“超級保底王”的強大實力，而且在NSCLC，結直腸癌領域表現依舊出彩，其還在擴大適應症，這也就是為什麼Nature Reviews Drug Discovery預測到2026年DS-8201這一個藥就會佔到整個全球ADC市場近4成的份額，今後一段時期國內藥企將會迎來ADC領域的“K藥”的凌厲攻勢，面臨巨大壓力。

大環境如此，如何才能拿到船票？不妨去梳理下PD-（L）1時代君實、百濟、信達、恆瑞是如何脫穎而出的，會給當下的企業很多啟示。正面的例子如榮昌的RC-48，躲避Kadcyla和Adcetris的鋒芒，從胃癌入手開啟自己的一片天地，有點君實的特瑞普利單抗的味道；反面的例子就是簡單粗暴模仿最終終止HER2 ADC與Trop2 ADC的百奧泰。

一款理想的ADC藥物無外乎具備以下4點特徵：

*抗體（靶點）的選擇：針對腫瘤特異（相關）性抗原，較高的表達水平，良好的內吞效率、良好的抗原親和力、無免疫原性、藥物可及性；

*連線臂的選擇：血液迴圈中保持穩定，在細胞內快速解體，高效釋放毒物；

*連線方式：定點偶聯，產生均一的抗體偶聯物；

*毒素分子：一般要求毒素毒性足夠強，IC50值在0。01-0。1nM；足夠的水溶性及血清中的穩定性；毒物的作用靶點位於細胞內。

按照這個方向去開發ADC肯定是正確的，但

ADC是一個結合了生物藥、化學藥的複雜實體，可以切入的角度很多，單一維度的拔高並不意味著肯定可以提高藥物的整體效果，上文提到的應用定點偶聯技術開發ADC失敗的案例就是前車之鑑。需要從系統的角度全盤考慮，在深入理解 ADC 分子結構-功能關係的基礎上，不求每個因素都最優，因為做不到，但求提高整體效果，以獲得最佳治療窗為根本目的。

— 結語 —

這是一個最好的時代，也是一個最壞的時代。ADC藥物的出現，對於國內藥企來說是翻身農奴把歌唱的機遇還是錯過時代的開端，這取決於企業採取什麼樣的策略迎接即將來臨的醫藥產業格局的大洗牌。總之，扎堆適應症跟跑的價值是有限的，致力於ADC佈局的企業，需要結合自身實際在靶點、抗體本身、linker、毒素、偶聯方法等方面尋求差異化突破才有未來。

宣告：以上內容僅供參考，不構成投資建議。