Baran團隊新作：吡啶C-4位區域選擇性烷基化​

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4-烷基吡啶是一種重要的有機合成中間體，廣泛應用於醫藥、農藥、香料以及精細化工產品的合成。迄今為止，化學家已經開發出多種方法來製備4-烷基吡啶，如交叉偶聯、Minisci反應、C-H鍵官能團化等（圖1）。然而，這些方法存在步驟複雜、成本過高、反應位點多、選擇性不好等問題。在過去的十年裡，化學家們嘗試透過未官能團化的起始材料來解決C-2位與C-4位的選擇性問題（圖1B），其中大多數基於吡啶氮原子以瞬態或共價連線的物質來阻斷競爭性C-2位點，從而獲得4-烷基吡啶。例如，（1）Nakao課題組利用Ni/Lewis酸協同催化的策略實現了吡啶的C-4位烷基化（

J。 Am。 Chem。 Soc

。，

2010

，

132

， 13666），但是偶聯體僅限於烯烴且反應必須在手套箱中進行；（2）默克公司的Fier小組設計併合成了一種溫和的肟基吡啶鎓物種，成功地實現了吡啶的C-4位烷基化（

J。 Am。 Chem。 Soc

。，

2017

，

139

， 9499），但是僅限於碳親核試劑；3）Hong課題組在可見光照射下，以

N

-磺醯基氨基吡啶鎓物種為雙功能試劑，利用自由基加成合成了4-烷基吡啶（

Nat。 Commun

。，

2019

，

10

， 4117），但是保護基需要三步才能合成。因此，迫切需要開發新方法來製備4-烷基吡啶化合物。

近日，美國

斯克利普斯研究所

（The Scripps Research Institute， TSRI）的

Phil S. Baran

教授團隊發展了一種

簡單實用的吡啶C-4位烷基化方法

。具體而言，在無酸條件下，利用馬來酸酯衍生物為吡啶封閉基團，促使吡啶C-4位的Minisi型脫羧烷基化得以精準控制，從而構建了一系列4-烷基吡啶類化合物（圖1C）。該方法不僅可以相容各種不同的吡啶和羧酸烷基供體，而且操作簡單、成本較低。相關成果發表在預印本平臺

ChemRxiv

上。

圖1。 4-烷基吡啶的合成方法。圖片來源：

ChemRxiv

首先，作者以廉價易得、安裝和脫除簡單、穩定性好、易處理等標準篩選了吡啶N原子上的封閉基團（Blocking Group， BG）。如圖2所示，作者嘗試了大量的BGs，但是大部分都以失敗告終，其失敗的原因有兩點：1）在Minisci 反應條件下，封閉基團 （BG1、2、4、6） 不能很好地安裝，反應性差；2）BG基團難以與吡啶形成穩定的BG加合物。經過一系列篩選後，作者發現

BG10

能夠滿足所有條件，是最理想的封閉基團。也就是說，從廉價易得的吡啶和馬來酸出發，經兩步轉化便能得到吡啶鎓

6a

，其結構由X-射線晶體學證實，並含有磺酸乙酯作為抗衡陰離子，目前已經由Sigma-Aldrich商業化。

圖2。 封閉基團的篩選。圖片來源：

ChemRxiv

隨後，作者利用馬來酸酯衍生物為吡啶封閉基團，考查了吡啶C-4位Minisi型脫羧烷基化反應的適應性和實用性（圖3）。對於三類羧酸烷基供體（如伯羧酸、仲羧酸、叔羧酸）而言，均可以很好地相容該反應，並且可以耐受多種官能團（如鹵素、三氟甲基、酯基、羰基、環丙烷、環丁烷、環己烷、金剛烷、1，3-雙環［1。1。1］戊烷等）。此外，當在吡啶的C-3位引入取代基（如甲基、鹵素、苯基等）時，也能以中等的收率獲得相應的烷基吡啶化合物（

34-41

）。值得注意的是，吡啶

8、12、27

和

28

能以克級規模製備，並且收率沒有明顯降低。對於吡啶化合物（

12、15、18、23、25

）而言，傳統的合成方法往往存在合成路線較長、試劑昂貴、預先官能團化等眾多缺點，相比之下，Minisi型脫羧烷基化反應可以直接構建4-烷基吡啶類化合物，具有操作簡單、成本較低等優點。

圖3。 底物篩選。圖片來源：

ChemRxiv

從傳統意義上來講，2，4-雙官能團化吡啶類化合物通常是在最後使用 Minisci反應來製備的，以此獲得更多區域選擇性結果。相比之下，本文發展的Minisi型脫羧烷基化反應則提供了新的契機，將傳統方法次序反轉成為可能。為此，作者進一步考察了Minisi型脫羧烷基化反應在2， 4-二官能團化吡啶體系合成中的應用。如圖4A所示，利用Minisi型脫羧烷基化獲得4-烷基吡啶類化合物

8

，再經C-2位選擇性官能團化（如氨基甲醯化、氰化和醯胺化）便可構建不同種類的2， 4-雙官能團化吡啶類化合物（

42-49

）。其次，作者還應用該方法對抗真菌劑候選物

54

中間體的合成進行了探索，以最簡便、廉價的方式獲得了

54

（圖4B），而先前的方法則需要多步合成。最後，吡啶

26

可以透過簡單的分離方法純化，進一步證明了該方法在醫藥和工藝方案中的實用性（圖4C）。

圖4。 適應性考察。圖片來源：

ChemRxiv

總結

Baran教授團隊在無酸條件下，利用馬來酸酯衍生物為吡啶封閉基團，促使吡啶C-4位的Minisi型脫羧烷基化得以精準控制，從而構建了一系列4-烷基吡啶類化合物。該方法不僅操作簡單、成本低廉、環境友好，而且為逆向合成邏輯打開了一個新的維度——早期階段Minisci反應的轉化。

Practical and Regioselective Synthesis of C4-Alkylated Pyridines

Jin Choi， Gabriele Laudadio， Edouard Godineau， Phil S。 Baran

ChemRxiv

，

2021

， DOI： 10。26434/chemrxiv。14650131。v2

導師介紹

Phil S。 Baran

https：//www。x-mol。com/university/faculty/668

（本文由

吡哆醛

供稿