HP科普二（幽門螺旋桿菌耐藥性研究進展）

交叉耐藥性什麼意思

自 1997 年的第一次馬斯特裡赫特會議報告發表後，以質子泵抑制劑（ PPI） 、克拉黴素和阿莫西林（或甲硝唑） 的三聯療法成為根除Hp的標準療法。然而現在多項研究表明， 該療法的治癒率已低於80% 。原因主要有 CYP2C19 基因多型性、患者依從性差、HP變異等，但在我國主要原因為抗生素耐藥。一項研究發現，在中國東南沿海兩省，克拉黴素、甲硝唑和左氧氟沙星耐藥率較高，而阿莫西林、慶大黴素及呋喃唑酮的耐藥率較低，為 0。1% 左右； 其中雙重、三重、四重耐藥率分別為 25。2%，7。5%，0。1%。多項研究表明，我國克拉黴素的耐藥率達 14。8%～65。4% ，甲硝唑達 61。6%～78。8% ，左氧氟沙星達 14。1%～32。5%，表現為高耐藥性。有研究發現，中國 0～6 歲兒童的 Hp 甲硝唑耐藥率為65。59% ，7～12歲為66。84% ，13～18 歲為 78。54% ［3］。這給我們臨床治療提供了很重要的證據： 中國Hp的根除應基於當地Hp的耐藥情況，從而制訂有效的治療方案［1］。

Hp 對甲硝唑的耐藥率逐漸升高； 發展中國家高於發達國家； 女性高於男性； 且隨年齡增長而逐漸升高。 我國Hp對甲硝唑的耐藥率總體較高，可能與硝基咪唑類 （甲硝唑、替硝唑等的交叉耐藥性） 長期、廣泛應用於牙科疾 病（牙周炎等） 、普外科疾病（ 膽管感染、急性闌尾炎、腸梗阻等） 和婦科疾病（陰道炎等） 的抗感染治療導致其伴隨感染的Hp產生耐藥有關，也與不規範根除Hp有關。長期應用甲硝唑的患者不宜重複應用。對根除失敗的患者應詳細瞭解其用藥史。

HP克拉黴素的耐藥率似乎並無特殊規律，從未使用過克拉黴素的患者可能因既往服用過紅黴素、羅紅黴素、阿奇黴素等而產生對克拉黴素的耐藥，故做好本地區 Hp 克拉黴素耐藥的基線調查尤為重要。Hp對克拉黴素存在交叉耐藥性、原發耐藥性和繼發耐藥性，而某些國家Hp對克拉黴素的耐藥率隨時間推移呈下降趨勢，可能與其強化合理應用有關。

Hp 對阿莫西林無繼發耐藥性，雖然我國將阿莫西林用於抗Hp治療已20餘年，但其 耐藥率未見明顯增長。 Hp 對阿莫西林的耐藥機制主要與細菌胞膜上的青黴素結合蛋白中 pbp1、pbp2、pbp3 基因位點發生改變，使細菌胞膜外排泵活躍表達導致藥物過多外洩有關。

左氧氟沙星是一種廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物，Hp對左氧氟沙星耐藥的地區差異較大。我國左氧氟沙星的總體耐藥率為33。5% ，北方高於南方。Hp 對左氧氟沙星的耐藥率呈逐年上升趨勢，Hp對左氧氟沙星的耐藥存在年齡差異，成人耐藥率高於兒童。我國兒童 Hp 左氧氟沙星耐藥 率為 6。7%。Liu 等認為兒童 Hp 對左氧氟沙星耐藥可能是由父母將耐藥菌株傳染給子女所致。

四環素是一類廣譜抗菌藥物。歐洲、亞洲、拉丁美洲的 耐藥率較低，而非洲高。澳大利亞、馬來西亞、法國以及中國臺灣地區的耐藥率為0。北京2009～2010 年四環素耐藥率為 4。9% ，2013～2014年為7。3%，上海地區為0。

呋喃唑酮是一種硝基呋喃類廣譜抗菌藥，口服吸收率僅約5% ，在胃腸道中可保持較高的濃度，對細菌性痢疾有良好的療效。我國將呋喃唑酮廣泛用於根除 Hp 已有20 餘年， 且效果良好，但在歐美國家的應用較少。Hp 的呋喃唑酮耐藥率整體很低，多＜ 2% 。我國呋喃唑酮的耐藥率為 1。7%，其中河北 1。9%，上海 0。8%，南北方無明顯差異。一項多中心研究顯示，含呋喃唑酮的10 d四聯療法的Hp根除率可達90% 以上。

利福布汀為一個含有螺哌嗪基的利福黴素衍生物，具有廣譜抗菌活性，臨床上多用於難治性分枝桿菌感染（ 多重耐藥結核病） 的治療。利福布汀有較強的抗Hp 活性，對 Hp 的 抑菌濃度極低，僅 0。004～0。03 mg /mL，遠低於阿莫西林、克拉黴素和甲硝唑。利福布汀在歐美主要用於Hp感染的三線、四線治療，根除率較高，但國內有關研究罕見。

雙重耐藥： 我國北京 2013 ～ 2014 年 Hp 的克拉黴素 + 甲硝唑耐藥率為 7。8% ，甲硝唑 + 左氧氟沙星耐藥率為 11。7%； 泰國 2016 年甲硝唑 + 左氧氟沙星耐藥率為 14。5%； 以色列 2007 ～ 2014 年克拉黴素 + 甲硝唑耐藥率 為 39。9%； 拉丁美洲 1988 ～ 2011 年克拉黴素 + 甲硝唑耐藥率為 0～18%。

三重及以上耐藥： 我國北京 2013～2014 年克拉黴素 + 甲硝唑 + 左氧氟沙星耐藥率為 17。1% ，克拉黴素 + 甲硝 唑 + 利福平耐藥率為 2。1% ，甲硝唑 + 左氧氟沙星 + 利福平耐藥率為 1。7%； 以色列 2007～2014 年克拉黴素 + 甲硝 唑 + 左氧氟沙星耐藥率為 2。8%。據調查，我國 2009 ～ 2010 年 Hp 四重、五重、六重耐藥率分別為 6。2% 、0。3% 、 0。3% ，2013～2014 年分別為 7。3% 、2。3% 、0。1%。

因此，動態掌握本地區常用抗Hp藥物的耐藥情況和特點，對制訂經驗性 Hp 根除方案具有重要的指導意義。同時，在臨床上制訂 Hp 根除方案時，應遵循國內有關共識，首選含鉍劑的四聯方案（ 鉍劑 + PPI + 2 種抗菌藥物） 作為經驗性治療，這是由於鉍劑本身有一定的抗Hp作用，還可部分克服甲硝唑、克拉黴素等抗菌藥物的耐藥性，可額外增加耐藥菌株 30% ～ 40% 的根除率。同時應瞭解患者的用藥史，儘量不重複使用有繼發耐藥性的甲硝唑、克拉黴素和左氧氟沙星等抗菌藥物，當進行補救治療或多次治療失敗時，則優先選用無繼發耐藥性的阿莫西林、四環素、呋喃唑酮等藥物。 總之，基於Hp 藥敏試驗結果制訂的 Hp 根除方案仍是最合理的 Hp 根除方案，因此期待簡便、快速、可靠的 Hp 藥敏試驗方法早日問世。已有研究探討應用PCR法對 Hp 感染者糞便 Hp 抗原進行檢測並行克拉黴素耐藥試驗，結果令人鼓舞，值得進一步研究和探索［5］。

參考文獻

［1］李世通， 楊兵。 幽門螺桿菌流行病學及耐藥性研究現狀［J］。 臨床醫藥實踐， 2016（1）：53-55。

［2］ 豆傳輝。 幽門螺旋桿菌感染與胃癌發病及防治相關性的研究進展［J］。 甘肅科技， 2018（11）。

［3］徐鈺鈞， 鍾敏華。 幽門螺旋桿菌陽性患者健康教育的研究進展［J］。 當代護士（下旬刊）， 2018（12）。

［4］ 緱瓊英。 幽門螺旋桿菌一線治療方案療效和安全性：系統評價和網狀meta分析［D］。 2017。

［5］ 李夢迪，鄭松柏。 幽門螺桿菌耐藥的流行病學研究現狀［J］。 胃腸病學，2019，24（1）：47-50