構建T淋巴細胞膜修飾干擾素表觀遺傳奈米誘導劑改善腫瘤免疫治療

北京時間2021年9月27日，中國科學院上海藥物研究所李亞平課題組以“T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy”為題在國際頂級期刊

Nature Nanotechnology

線上發表了工程化T淋巴細胞膜修飾干擾素表觀遺傳奈米誘導劑改善腫瘤免疫治療的最新研究成果。

該團隊創造性地設計構建了一種“精準遞送+智慧釋藥一體化”的仿生奈米囊泡，揭示了該奈米遞藥系統的作用機理，取得了腫瘤特異性干擾素誘導並同時克服免疫耐受的重大突破。

免疫療法是腫瘤治療領域的革命性進展，腫瘤內I型干擾素（IFN）的水平與包括結腸癌、黑色素瘤和三陰性乳腺癌等在內的多種腫瘤預後密切相關。雖然目前臨床上可以透過注射重組人IFN提高其瘤內水平，但其腫瘤靶向性差、療效低，而且易產生明顯的全身免疫毒性。

化療藥物、分子靶向藥物以及表觀遺傳藥物雖然也能一定程度上誘導腫瘤內IFN表達，但由於特異性差，效果並不理想，特別是瘤內IFN的上調會不可避免地誘導多種免疫檢查點分子表達，促使腫瘤發生免疫逃逸進而產生免疫耐受。

因此，如何選擇性提高瘤內IFN等免疫分子水平，並同時克服其誘導的免疫耐受，是腫瘤免疫治療領域亟待解決的一個重大科學問題。

針對上述臨床重大需求，上海藥物所張鵬程研究員、李亞平研究員團隊首先透過基因工程技術構建了高表達程式性死亡受體-1（PD1）的T細胞，並獲得該工程化細胞的膜囊；隨後用其包裹負載賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1（LSD1）抑制劑ORY-1001的白蛋白奈米粒；最後以還原敏感穿膜肽M70對其進行表面修飾獲得表觀遺傳調控奈米囊泡（OPEN）（圖1A）。

靜脈注射後，OPEN透過受配體（PD1/PDL1）的識別，主動靶向遞送ORY-1001至表達PDL1的腫瘤細胞，在胞內谷光甘肽（GSH）的作用下快速釋放ORY-1001，上調IFN表達，促進抗原遞呈細胞（APCs）活化和抗原呈遞，活化細胞毒性T淋巴細胞（CTLs），增加腫瘤微環境內T細胞浸潤，同時阻斷原有以及IFN上調的多種免疫檢查點配體介導的免疫逃逸（圖1B）。

研究資料顯示，OPEN能特異性靶向腫瘤，高效誘導瘤內IFN分泌，上調腫瘤細胞PDL1和主要組織相容性複合體-I（MHC-I）等的表達，並進一步促進OPEN攝取，產生自增強效應，將瘤中CTLs浸潤增加了29倍，顯著降低ORY-1001的免疫副作用（圖1C），在動物模型上有效抑制三陰性乳腺癌、黑色素瘤或結腸癌的生長（圖1D）。

該研究開拓了精準遞送+智慧釋藥一體化技術調控表觀遺傳、克服免疫耐受、改善腫瘤免疫治療的新方向，為提高包括IFN在內的兼具抗癌活性和促進免疫逃逸的活性分子療效以及降低其免疫副作用提供了新思路。

（A）。 PD1過表達CTLL-2細胞的構建和負載ORY-1001奈米囊泡（OPEN）的製備。（B）。 OPEN被腫瘤細胞PDL1識別併入胞，上調IFN表達，增加腫瘤微環境內T細胞浸潤並促進CTL活化，同時阻斷PDL1介導的免疫逃逸。（C）。 OPEN特異性靶向腫瘤，顯著上調瘤內IFN表達，促進抗原遞呈，提高腫瘤中細胞毒性T細胞浸潤並有效解除ORY-1001造成的免疫抑制。（D）。 OPEN顯著抑制乳腺癌和黑色素瘤的生長。

上海藥物所博士研究生

翟藝慧

和上海交通大學仁濟醫院博士研究生

王金名

為該論文第一作者，上海藥物所

李亞平

研究員和

張鵬程

研究員為論文共同通訊作者。上海交通大學

朱鶴

研究員，國家蛋白質科學中心（上海）

於洋

研究員和

王研科

工程師，中科環渤海（煙臺）藥物高等研究院和煙臺藥物所

榮榮

博士、

孔穎

工程師，上海藥物所博士後

郎天群

及研究生

蔡穎

、

冉偉

、

熊鳳琴

和

鄭超

等參與相關研究工作，該工作還得到了上海交通大學

鄧劉福

研究員和上海藥物所

王江

研究員的幫助。研究工作同時得到了國家自然科學基金、中國科學院青年創新促進會和山東省自然科學基金的支援。

全文連結：

https：//doi。org/10。1038/s41565-021-00972-7