“順水推舟”的新型奈米化療策略克服腫瘤順鉑耐藥

責編 | 酶美

金屬鉑類藥物已廣泛用於多種惡性實體腫瘤的臨床治療，尤其是順鉑藥物可透過結合腫瘤細胞內DNA引起顯著的DNA損傷和細胞凋亡，從而表現出較好的臨床抗腫瘤化療效果。然而，臨床實施順鉑化療後一段時間後，通常都不可避免的面臨著腫瘤獲得性順鉑耐藥的嚴峻問題，臨床順鉑化療藥效日漸甚微，最終導致順鉑化療失敗和腫瘤復發轉移。根據現有研究對於腫瘤順鉑耐藥性發生機制的認識，已有大量研究嘗試將DNA修復抑制性藥物與順鉑聯合開展協同化療，雖然取得了一定的協同增強的效果，但是在這種“壓制性”化療方案開展過程中腫瘤細胞又將不可避免的對於DNA修復抑制性藥物產生新的藥物抗性，同時腫瘤細胞還會演變出新的順鉑耐藥機制。前期研究發現，在開展腫瘤化療的過程中，腫瘤細胞不僅會表現出獲得性化療耐藥性，通常還會伴隨出現一些理化特徵的改變。發掘並利用耐藥性腫瘤細胞所表現出的新特徵和新缺陷，可望為探索克服腫瘤耐藥新策略提供新思路。

近日，來自國家奈米科學中心

梁興傑

研究員、廣州醫科大學

郭偉聖

教授和天津大學

常津

教授的聯合團隊在

Science Advances

雜誌上發表了題為

Science Advances

的研究論文。研究

“Exploiting the acquired vulnerability of cisplatin-resistant tumors with a hypoxia-amplifying DNA repair–inhibiting (HYDRI) nanomedicine”

大量研究已經證明實體腫瘤組織相比正常組織具有更加低氧、微酸等生理特徵。尤其是腫瘤組織低氧環境與腫瘤順鉑耐藥性之間具有密不可分的關係。對於腫瘤組織低氧的產生，目前普遍認為是由於實體腫瘤組織中遠離毛細血管區域氧氣擴散供應不足和腫瘤細胞快速增殖大量消耗氧氣所導致。然而，臨床組織病理學檢查和上述觀點並不完全一致。在部分化療後患者的組織標本上，即使在早期微小腫瘤組織甚至在毛細血管附近的腫瘤組織區域同樣可以觀察到低氧特徵。

受到上述研究難題和臨床觀察現象的啟發，研究人員對於順鉑耐藥性腫瘤細胞的胞內氧氣含量是否改變感到好奇，提出腫瘤細胞在產生獲得性順鉑耐藥的過程中可能伴隨胞內氧氣含量發生改變的假設。他們首先構建和篩選了多個順鉑耐藥性的腫瘤細胞系，模擬臨床腫瘤產生順鉑耐藥的發生過程。透過將篩選得到的順鉑耐藥性腫瘤細胞和所對應的原始順鉑敏感性腫瘤細胞進行對比，研究人員發現經過順鉑處理篩選所得到的耐藥腫瘤細胞表現出更加乏氧的新生理特徵，並推測順鉑耐藥腫瘤細胞胞內乏氧特徵的出現可能與其胞內糖代謝通路的改變具有密切而複雜的關係。

此外，研究人員進一步發掘和利用順鉑耐藥性腫瘤細胞胞內乏氧的新特徵，提出了一種“順水推舟”的新型奈米化療策略，即構建了一種共載葡萄糖氧化酶、乏氧啟用藥物替拉扎明（TPZ）和金屬鉑前藥的脂質體奈米藥物（下圖）。該奈米藥物不僅充分利用還可進一步加劇順鉑耐藥性腫瘤細胞胞內乏氧，從而充分啟用TPZ藥物活性。啟用的TPZ不僅表現出抗腫瘤活性，還可有效抑制腫瘤細胞內促DNA修復的XPF蛋白的表達水平，從而和鉑前藥實現協同增強的抗腫瘤治療。

HYDRI奈米藥物的結構示意圖及其逆轉腫瘤順鉑耐藥的治療。

為了驗證這一“順水推舟”奈米化療策略的有效性，研究人員構建了順鉑耐藥性腫瘤細胞系小鼠皮下腫瘤模型（CDX）、臨床順鉑化療後結腸癌原發肝轉移來源的腫瘤類器官（PDO）、人肝癌來源移植瘤模型（PDX）等，結果顯示該策略可有效抑制順鉑耐藥腫瘤的生長和轉移，並具有良好的生物安全性和較低的毒副作用。本研究可望為臨床探究順鉑耐藥性腫瘤治療提供新的思路和重要科學參考。

該研究論文第一作者為陳靜博士（現為濱州醫學院教授）、汪雪博士和袁園博士。

“Exploiting the acquired vulnerability of cisplatin-resistant tumors with a hypoxia-amplifying DNA repair–inhibiting (HYDRI) nanomedicine”

闡述了一種新型奈米化療來克服腫瘤順鉑耐藥的成果。