生物學第二次正規化革命：還原論還能教給我們什麼？

原創： Arnold J。 Levine 返樸

還原論在生物學中的危機雖沒有物理學深刻，卻要廣泛得多。仁人志士早已感慨萬千：分子生物學已死（G。Stent，1970）；生物學由概念而不是數學公式組成（E。 Mayr，1982）；分子生物學還是一門科學嗎（J。 Maddox）？ 誠然，走向整體是大勢所趨，問題是如何走。2019年秋，普林斯頓高等研究院自然科學學院名譽教授Arnold J。 Levine發表演講，為我們闡釋了生物學正規化的兩次重大變革。

注：Gunther S。 Stent，1924-2008，加州大學伯克利分校分子生物學教授，他是早期噬菌體領域生物學家之一，以研究細菌代謝和水蛭的神經生物學以及撰寫生物學的歷史和哲學而聞名。

Ernst Mayr，1904-2005，20世紀領先的進化生物學家之一，哈佛大學動物學名譽教授。

John Maddox，1925-2009，英國科學作家、生物學家，擔任Nature雜誌編輯22年。

演講 ∣ Arnold J。 Levine

譯者 ∣ 鹹姐（餘夢倩）

Arnold Levine（中間淺藍色衣服者），普林斯頓高等研究院自然科學學院名譽教授，建立了西蒙斯系統生物學研究中心，理論物理學家、癌症生物學家、數學家和計算生物學家們在此進行分子生物學和物理科學的交叉研究。

1968年夏天，一位年輕的助理教授從加州理工學院博士後出站，來到了普林斯頓大學。在他學術生涯的頭七年，接受的教育和訓練都是還原論的方法——來自沃森和克里克的分子生物學。隨後，他進入普林斯頓大學的莫菲特實驗室，研究世界上最簡單的生物體——病毒——是如何在小鼠或倉鼠身上引發癌症的。具體的問題包括：病毒需要用多少個基因去引發癌症？這些基因編碼的蛋白質是如何啟動並維持腫瘤生長的？其中的分子機制是什麼？1909年，普林斯頓大學為了地質學和當時新成立的生物系而建立了古耀特樓（Guyot Hall），而莫菲特實驗室則是古耀特樓的新擴建部分。

大樓入口處的大部分空間都擺滿了填充好的動物標本、泡在福爾馬林裡的胚胎、絕種動物的骨骼，以及數百萬年前的植物化石。牆上掛著奧杜邦（John James Audubon，1785。4。26－1851。1。27，美國著名的畫家、博物學家，他繪製的鳥類圖鑑被稱作“美國國寶”。）用過的印版，曾用來印製他精美的鳥圖和書籍。漫長的演化留下了這些動物，它們的多樣性引人矚目，彰顯出所有生物有機體的統一與和諧，謳歌了地質學與生物學的核心準則。

這是一個偉大的生物學博物館，傾力展示了從1859年到1953年的生物學程序。1859年，達爾文出版了《物種起源》；1953年，沃森和克里克發表了一篇DNA結構的文章。在此期間，新一代的年輕生物學家們經歷了托馬斯·庫恩（Thomas Kuhn）提出的正規化轉換：從古耀特博物館推崇的有機體生物學轉變為分子生物學，即，從分子層面觀察生命並提出問題，而較少考慮有機體本身、生物的自然生命週期，或者有機體與環境的相互作用。新一代的分子生物學家們期待著，想透過研究DNA組成物質的序列來研究進化。

1953年，沃森和克里克利用羅莎琳德·富蘭克林（Rosalind Franklin）的X射線衍射圖和埃爾文·查戈夫法則（Erwin Chargaff’s rules）建立了DNA模型，該模型做出了兩個明確的預測：第一，DNA雙螺旋結構的複製採用半保留複製方式，即親本的兩條DNA分離後分別作為模板，利用鹼基配對原則進行復制——這在1958年被Meselson和Stahl證實；第二，DNA聚合體中的核苷酸序列（即由含氮鹼基、五碳糖和至少一個磷酸基組成的DNA或RNA的基本組成部分）包含了決定蛋白質中氨基酸的序列、乃至最終決定蛋白質的結構和功能的資訊（遺傳密碼）——1961年，Nirenberg和Matthaei闡明瞭第一個密碼子（UUU，即苯丙氨酸）的存在。就這樣，分子生物學的奠基人採用最簡單的生物體（細菌和病毒）、利用遺傳學工具、建立細胞內分子迴路的模型，發明了在分子水平上探索DNA、RNA和蛋白質所需要的新方法。

這一研究正規化的轉變帶來了多個層次的改變。分子生物學家變成了藍領工人，一週七天，不分晝夜地在實驗室裡苦幹，反反覆覆地用移液槍吸液。實驗如此困難，似乎永遠不會成功，而如果它成功了，還必須保證每次都能重複。1965至1975年間，普林斯頓迎來了第一批分子生物學家，他們是在斯坦福、伯克利、巴斯德研究所、日內瓦、英國劍橋和加州理工學院接受的學術訓練，而不是在培養了許多資深生物學教授的常春藤盟校。他們喜歡鮑勃·迪倫和搖滾樂，反對越南戰爭，反抗自己國家的決策。他們投票贊成讓女性進入常春藤盟校（1969年，普林斯頓大學開始接收女本科生），還花時間聆聽普林斯頓的黑人學生討論平等問題。

這些分子生物學家們喜歡長長的暑假，從六月到九月，他們要麼待在實驗室裡，要麼在冷泉港開會，大多數資深教師在伍茲霍爾（Woods Hole，世界海洋科研與教育基地，一個物種多樣性豐富的小小海濱村莊）度過整個夏天，而其他人則隱居起來寫書。分子生物學家似乎都散發著些許傲慢，他們相信，他們將改變人類對生命的理解，對生命過程的理解，從而改變世界。

他們的想法不能說完全是錯的。

到20世紀70年代，基因被克隆和分離出來，核苷酸序列揭示了基因所編碼的蛋白質，而這些蛋白質終於可以在細菌中得以表達和生成。變化來得很快，但並非沒有恐懼和反對，人們強烈地質疑，把基因轉移到另一個物種到底安不安全。一個常見的問題是：“離開了生物有機體，還原論能教給我們什麼？” 雅克·莫諾（Jacques Monod）的回答是：“適用於大腸桿菌的東西同樣也適用於大象。”這個答案就像是盲人摸象——你研究的是大象的尾巴或鼻子，而你以為那就是大象的全部，你對大象的所知也僅限於此。生物學的未來走向成了一個令人緊張的問題。什麼樣的內容適合教給下一代呢？什麼樣的研究方法值得投入時間和金錢去發展未來的生物學呢？

［譯註］ 雅克·呂西安·莫諾（Jacques Lucien Monod，1910。2。9－1976。5。31）法國生物學家，與弗朗索瓦·雅各布共同發現了蛋白質在轉錄作用中所扮演的調節角色，也就是後來著名的乳糖操縱子，兩人因此與安德列·利沃夫共同獲得了1965年的諾貝爾生理學或醫學獎。此外，他曾預測在基因訊息與蛋白質產物之間，具有mRNA分子作為中介者，此理論後來獲得證實。 來源：Wikipedia

在普林斯頓大學，這些問題是以有趣而複雜的方式呈現出來的。生物學和生物化學課上，一年級的研究生匯聚一堂，討論研究者如何選擇自己的研究課題來建立一個實驗室。透過討論的方式，新生們逐一瞭解每位導師及其科研工作。他們有大量的時間去探究導師們確定其研究方向的方法和原因。討論課安排在晚上，每次兩位老師，這樣學生們就能接觸到不同的視角和想法。

有一年，我和生物系主任John Tyler Bonner搭檔。John是一位有天賦的科學家，一位真正的紳士，是那種大家都尊敬的系主任。他曾就讀於哈佛大學，從事細胞黏菌——盤基網柄菌的生物學研究。在完成這種黏菌的論文過程中，他取得了真正的突破，證明盤基網柄菌生命週期中的一個重要環節——從單細胞變形蟲轉變成融合的多細胞結構——利用了一個趨化因子。在普林斯頓大學，John證明了引起細胞聚集的化學訊號是環磷腺苷酸（cAMP），這些生物體正處於由單細胞向多細胞生物進化的過渡階段。

普林斯頓高等研究院（IAS）2019年的“理論物理瞭望”專案主題為“物理學家面臨的重大生物學問題”。圖為IAS前成員Raúl Rabadán在做題為《人類癌症演化和異質性的某些定量問題》的報告。

在我們與研究生討論的那天晚上，John首先發言，告訴學生們為什麼他的整個職業生涯都在研究這種黏質黴菌，以及他是怎樣研究的。他首先概述了這種菌的生命週期：大量的單細胞變形蟲在池塘或實驗室的培養皿中游動和爬行，以細菌為食物來源，像變形蟲一樣進行無性繁殖。當細菌食用完後，某個變形蟲會發出趨化訊號，吸引其他變形蟲，融合成一個巨大的受精卵細胞。大量變形蟲的融合引發了一個生殖週期（這些黴菌有三種性別），形成二倍體細胞核的大包囊會經歷減數分裂和有絲分裂。當細菌在環境中重新出現時，單倍體變形蟲就從大包囊中釋放出來，汲取營養並重新進行無性繁殖，開始下一個生命週期。John強調，他對這種黏菌複雜的生命週期以及與環境的互動很感興趣。他的整個科研生涯，從讀本科、研究生到成為教師，一直致力於研究這種生物體，並將繼續下去，因為還有許多問題有待解決。從他的描述中可以清楚地看出，他深深地痴迷於這項工作和這種有機體。這無疑是一場引人入勝的演講。

接著輪到我來展現我的實驗室研究方向了。我一開始就指出，當我還是個高中生的時候，我就對病毒很著迷：它們是如此的簡單。我在普林斯頓研究的病毒只有6個基因，但它有一個程式，可以在細胞中透過借用一些細胞功能來複制自己，那麼病毒和細胞本身的基因是如何透過接管細胞來複制自己的呢？但更重要的是，把這種病毒注射到新生的倉鼠體內6到9個月後，通常會引發癌症。每個癌細胞都有一個整合到細胞染色體上的病毒DNA複製，而整合的病毒DNA可以表達一套病毒編碼的蛋白質。我想弄清楚哪些基因和它們的蛋白質複製了這種病毒，哪些基因和它們的蛋白質導致了癌症，以及它們是如何導致腫瘤形成的。只要我弄明白了這一點，我就會轉向另一個生物體和另一個研究方向。

我想John和我都意識到了我們科研理念的不同。我們就是我們，不可能成為其他任何人，但是讓學生接觸不同的思想、方法和分析層次是有好處的。雖然我所接觸到的和接受的訓練都是在分子水平上，但作為一名實驗科學家，接觸有機生物學、進化生物學和生態學對我來說是有好處的。我不太確定，當擁有懷揣答案的年輕人湧入普林斯頓時，成為系主任和資深教授是否還那麼容易。引用John在他的書《普林斯頓的生物學（1947-2012）》（這是一本關於生物系歷史的書）“分子戰爭”一章中的一句話：分子生物學家的觀點是“所有的生物學現在必須歸入分子生物學，所有從事其他形式生物研究的人都找錯了目標——那棵目標之樹已是朽木。” 當然，普林斯頓並不是唯一一所經歷了正規化革命的大學。大多數學校，就像普林斯頓一樣，透過成立兩個生物系來解決這個問題，一個叫做“生態與進化系”，另一個叫做“分子生物學系”。如今，這兩個系都做出了貢獻，並且蓬勃發展。

諷刺的是，這並不是故事的結局。隨著二十世紀最後三十年的快速發展，新技術的開發使得人們可以在轉錄水平檢測一組細胞中的成千上萬個基因，以及單細胞中的所有轉錄本，而大規模基因組測序在2001年的人類基因組測序計劃中達到頂峰。今天，我們透過測序和研究不同生物體的數千個基因組來研究演化；我們追蹤各類生物中的基因之間的關係及演化；我們構建新的生命形式樹狀圖（tree of life）；我們還觀察新的演化程序。DNA包含了許許多多我們需要了解的資訊。

基因型如何轉化為表型？更深層次的解釋已經展開了。基因功能、生物有機體和生物種群如何應對10億多年來不斷變化的環境？研究正在進行中。我們探索了人類在非洲的起源、遷移和幾十萬年來種族的形成。我們以百年為時間尺度進行傳染病病原體測序，來研究流行病。我們研究引起動物癌症的病毒，結果發現了人類的致癌基因和腫瘤抑制基因。許多研究人員已不再研究病毒，轉而關注基因功能和導致人類癌症的基因突變。癌症，就像演化一樣，向我們呈現了一個基因組中的基因如何組合變化。我們已經收集了大量的資訊，現在需要從中提取有意義的部分。但是，我們現在發現，一般的分子生物學家不具備足夠的定量分析能力，去處理這些大資料、從中提取資訊並將這些資訊對應到生物體的行為和形態。生命科學研究正轉向資訊的儲存和組織、資訊的讀取、資訊的穩定和修復，轉向對資訊的選擇性使用，以解決養殖、營養攝取和環境壓力所帶來的問題。

當前的研究正規化又轉回到綜合生物學或系統生物學，聚集了物理學、計算機科學、數學和工程學背景的人——他們學習生物，並與那些做實驗或搞臨床研究的生物學家們合作。這種被Phil Sharp稱為“融合（convergence）”的合作科學，正開始在大學、醫學院和研究機構中普及。

［譯註］ 菲利普·艾倫·夏普（Phillip Allen Sharp，1944。6。6-），美國遺傳學家和分子生物學家，與理查德·羅伯茨（Richard J。 Roberts）共同發現RNA剪接而獲得了1993年諾貝爾生理學或醫學獎。來源：Wikipedia

拓撲學正被應用於生物資料集，對不同資訊的特徵進行歸類。資訊理論被應用於訊號轉導（化學或物理訊號作為一系列分子事件在細胞間傳遞的過程，如蛋白質磷酸化導致的細胞應答），以確定在一個細胞網路中哪些基因包含了最大熵（一種對資訊或者關聯的測量方式）。各種神經網路被設計出來，用以解決生物學問題，並使機器學習能探以前未曾發現的關聯和正規化。機器學習正在創造新的技術，而這些技術將改變我們研究生物學的方式。有些生物學的本科生和研究生專案對申請者的定量分析能力提出了要求，儘管定量分析目前在分子生物學領域還沒有太多應用。受過物理或計算機訓練的科學家開始做生物學的博後，學習生物研究的技能，為解決生物學問題做準備。時間會告訴我們，這些學科融合會帶來什麼樣的影響，生物學將走向何方。

整個二十世紀，物理學家和數學家步入了生物學領域，有些人產生了相當大的影響。其實多數情況下，“融合”持續不了太久。但這次會有所不同嗎？“融合生物學”會成為生物學的一個分支嗎？系統生物學會取代分子生物學成為最常見的研究方法嗎？ 現在需要探索的問題是非同尋常的，探索這些問題的資訊的深度是前所未有的，因此年輕科學家對生命科學的吸引力是顯而易見的。世紀之交的分子生物學家所發明的工具引發了一場生物資訊革命，現在要做的是對其進行分析和理解，而這需要新的技能。生物學工具將與計算機科學、物理學和數學相融合，生物學的實踐者將經歷另一個正規化的轉變。

如果說，在生物學中經歷一次正規化轉變是艱苦的，那麼經歷兩次這樣的轉變則證明了科學正在取得的進步和變化的速度之快。

作者介紹

Arnold Levine，於2004年獲委任為自然科學學院名譽教授，他在IAS建立了西蒙斯系統生物學中心，由理論物理學家、癌症生物學家、數學家和計算生物學家在分子生物學和物理科學領域之間進行研究。

Levine是1979年第一批獨立分離p53蛋白的研究人員之一。p53的發現在頭30年裡產生了大約5萬篇論文。在《自然》雜誌1991年的一篇論文中，Levine和他的合作者報道說，p53基因突變是在人類癌症中觀察到的最常見的單基因遺傳變異，研究人員已經在100%的卵巢癌、70% - 90%的肺癌和結腸癌以及多達33%的乳腺癌中發現了p53突變。

在他的職業生涯中，Levine從事過從病毒學和免疫學到分子生物學和遺傳學等生物科學領域的工作，並指導過無數學者。

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