圓頭精子的前世與今身

圓頭精子症是如何形成的？

圓頭精子症是一種罕見的特殊型別畸精症。1971年被首次報道，發病率約為0。1%。其特徵為精液中幾乎全部是圓頭精子，缺乏頂體無法和卵子結合從而導致原發性不育症。透過對圓頭精子症的深入認識，我們可進一步解開人類精子生成的奧秘。

正常精子和圓頭精子的區別

如圖所示，在高倍光鏡和電鏡下可以非常直觀顯示二者的差異。精子巴氏染色後頂體呈淡淡的紅色，細胞核呈紫色。正常精子呈卵圓形，長寬比1。3-1。8，長度3。7-4。7m，寬度2。5-3。2 m。圓頭精子的第一個顯著特徵是光鏡下可見精子頭部小而圓，頂體缺如；第二個顯著特徵是電鏡下發現其細胞核呈圓形，而正常精子核呈長尖狀。

正常精子的形成與變形

造物主安排女性承擔妊娠，則意味著男性遺傳物質的載體——-精子，需在女性體內長途跋涉才能在輸卵管和卵子結合。精子是人體最小的細胞，寬度僅僅為2。5-3。2 um；卵母細胞則是人體最大的細胞，直徑約100 um。精子發生和變形過程非常複雜。精子發生分為增殖，減數分裂，精子變形三個階段，最後形成單倍體的精子細胞。精子細胞開始美麗蛻變，細胞核拉伸，脫去多餘的胞質和胞漿，形成對受精至關重要的頂體和對精子運動關鍵的線粒體鞘和尾部。

精子頂體內容物主要為頂體酶和透明質酸酶，呈酸性，一旦精子接近卵子表面就會釋放頂體，酸性物質有助於精子穿透卵子透明帶。精子頂體形成和安裝在細胞核的前端的分子機制，哪些基因參與調控這個過程，仍有很多待解之謎。從小鼠動物模型上，大概過程和架構如下：細胞內質網合成頂體酶前體，運輸到高爾基體進行精細加工，加工後釋放頂體酶小囊，小囊互相融合形成一個大的囊泡稱之為頂體。頂體是囊泡結構的獨特細胞器，內含酸性水解酶，最外層是細胞膜，細胞膜下是頂體外膜和頂頂體內膜，頂體外膜在發生頂體反應與細胞膜一起溶解，頂體內膜和精子核膜透過複合的細胞骨架蛋白緊密連線，這個細胞骨架蛋白像是木工的卯榫（sǔn）結構，由多個結構蛋白組成，其中頂體-頂體支架-頸帶複合體發揮重要作用。

圓頭精子症的遺傳學原因

人們很早就意識到圓頭精子症是遺傳病，因為發現不少圓頭精子症家系，家系成員中多人發病。但直到2007年才在國外發現第一個導致圓頭精子症的基因突變SPATA16突變，而且發現例數非常少。SPATA16原先稱之為NYD-SP12，NYD是南醫大首字母簡稱，這是南醫大生殖醫學國家重點實驗室的徐珉等人2003年在世界上首次克隆這一在睪丸特異表達的高爾基體蛋白。SPATA16定位於高爾基體和高爾基體釋放的頂體小囊。SPATA16基因缺陷導致無法形成頂體。迄今為止，大概已經發現50個基因敲除小鼠表型為圓頭精子症，但其他均沒有發現導致圓頭精子症。國內曾有學者在2010年報道過一例PICK1基因突變導致的圓頭精子症，不過由於缺乏功能研究，其結果尚存一些爭論。

藉助全基因組深度測序技術，學者們可以對圓頭精子症家系樣本進行關聯分析，從而發現新的遺傳學病因，從已知到未知，這一發現疾病遺傳原因的模式出了很多原創成果，大大豐富我們對疾病的認知。2011年歐洲和美國二個團隊同時在The American Journal of Human Genetics 雜誌報道了導致人類圓頭精子症第二個基因突變。新發現的DPY19L2基因突變約佔所有圓頭精子症的60-83%，我們醫院收集的圓頭精子症測序結果表明70%是DPY19L2基因變異。DPY19L2導致圓頭精子症不同於SPATA16干擾頂體生物合成，DPY19L2 是位於核膜的跨膜蛋白，相當於卯榫結構的卯，一旦卯發生缺陷，則導致頂體這榫頭無法卯在細胞核，從而導致頂體與核分離。這只是形象的比喻，其實目前這一卯榫的分子結構尚不清晰，推測有多個蛋白參與其中。

圓頭精子症的輔助生殖治療結局

一部分圓頭精子症患者可以透過 ICSI 生育自己的後代，但圓頭精子症 ICSI受精率低下，活產率不足10%。導致ICSI受精失敗的原因是由於精子頂體缺如本身造成，抑或是由於頂體缺如造成精子核的改變進而導致受精失敗尚未得到確認。可以透過卵子啟用的辦法提高受精率和改善胚胎質量。1997年有報道應用ICSI聯合鈣離子載體輔助卵子啟用治療圓頭精子症出生第一例嬰兒。我們中心在2011年應用ICSI聯合氯化鍶卵子啟用幫助一名圓頭精子症患者生育一對健康的雙胞胎女孩。但圓頭精子最佳的卵子啟用方案目前尚未可知，需要重視輔助卵子啟用胚胎致畸和子代安全風險，更不能忽視圓頭精子症的遺傳風險。