JCI | 汪洋團隊揭示RBMS1透過調控SLC7A11的翻譯從而影響肺癌鐵死亡

鐵死亡

（Ferroptosis）

是一種鐵依賴形式的非凋亡性細胞死亡，由胱氨酸耗盡和大量脂質過氧化控制的膜損傷引起

【1】

。鐵死亡失調與人類癌症密切相關

【2】

，並且越來越多的證據表明，鐵死亡在腫瘤抑制中起著重要的作用

【3,4】

。

鐵死亡可受多種因素調控，包括溶質載體家族7成員11

（SLC7A11，胱氨酸轉運蛋白系統Xc-的催化亞基）

【5】

。SLC7A11是鐵死亡的抑制因子

【4,5】

其表達和活性受多個層面的調控。在氧化應激下，轉錄因子NRF2與SLC7A11啟動子區域的抗氧化反應元件

（AREs）

結合促進其轉錄

【6】

。SCL7A11的轉錄也可以被組蛋白H3和BAP1的甲基化調控

【7】

。而去泛素化酶OTUB1能夠與SLC7A11相互作用以防止其降解

【8】

。但鐵死亡如何受翻譯調控及其在肺癌進展過程中的作用卻鮮有報道。

RNA結合蛋白

（RNA binding protein，RBP）

是細胞中一類重要的蛋白質，其透過特異性識別RNA，來參與多個層面的基因表達調控，如RNA穩定性、pre-mRNA剪接、翻譯等

【9-11】

。重要的是，RNA結合蛋白能夠調控多種癌症相關的生物學過程，包括凋亡、EMT以及自噬

【12-14】

。然而，

RNA結合蛋白在肺癌中是否參與鐵死亡的調控及其具體作用機制尚不清楚。

2021年10月5日，大連醫科大學腫瘤幹細胞研究院

汪洋

教授領導的研究小組在

The Journal of Clinical Investigation

雜誌上發表了文章

RBMS1 regulates lung cancer ferroptosis through translational control of SLC7A11

的研究論文。該研究

發現RNA結合蛋白RBMS1透過調控SLC7A11的翻譯從而影響肺癌鐵死亡的機制。

該研究首先利用RBPs的shRNA文庫發現RNA結合蛋白RBMS1是影響鐵死亡的最主要RBP之一。隨後透過電鏡和超高解析度顯微鏡等觀察到典型的鐵死亡形態學特徵，並進一步透過實驗證明RBMS1是肺癌中關鍵的鐵死亡調控因子。利用臨床病人的組織微陣列分析發現RBMS1表達水平與肺癌患者的臨床分期呈正相關，而與肺癌患者的整體生存期負相關；在K-ras誘導的小鼠肺癌模型中RBMS1在肺部特異性敲除後可以透過促進鐵死亡顯著抑制肺癌進展。

為了更好地理解RBMS1調控的肺癌鐵死亡的分子機制，作者透過定量蛋白質組學分析發現RBMS1缺失後，SLC7A11的蛋白水平顯著降低，而SLC7A11的重新表達可以抑制RBMS1敲降引起的鐵死亡，並促進肺癌進展。進一步的實驗證明RBMS1透過結合SLC7A11的3′UTR區從而促進其翻譯，並明確RBMS1與eIF3d相互作用，橋接SLC7A11的3′UTR和5′UTR區，發揮其促進翻譯的功能。臨床樣本分析發現，在肺癌組織中RBMS1與SLC7A11的升高呈正相關，並透過RBMS1基因敲除小鼠胚胎成纖維細胞進行了驗證。透過小分子抑制劑的篩選，發現在放療抵抗細胞中NTP可以導致RBMS1下調，從而使得SLC7A11表達水平減低，促進鐵死亡發生，最終使放療抵抗的肺癌細胞對放療增敏，為肺癌患者提供了一種新的有效治療方法。

大連醫科大學腫瘤幹細胞研究院汪洋教授為該論文的通訊作者，大連醫科大學腫瘤幹細胞研究院張文靜副教授、博士孫玉、白璐、智莉莉以及中國科學院楊贇研究員為論文共同一作。

原文連結：

https://www.jci.org/articles/view/152067

參考文獻

1。 Dixon SJ， Lemberg KM， Lamprecht MR， Skouta R， Zaitsev EM， Gleason CE， et al。 Ferroptosis： an iron-dependent form of nonapoptotic cell death。

Cell

。 2012；149（5）：1060-72。

2。 Zhu S， Zhang Q， Sun X， Zeh HJ， 3rd， Lotze MT， Kang R， et al。 HSPA5 Regulates Ferroptotic Cell Death in Cancer Cells。

Cancer Res.

2017；77（8）：2064-77。

3。 Zhang Y， Shi J， Liu X， Feng L， Gong Z， Koppula P， et al。 BAP1 links metabolic regulation of ferroptosis to tumour suppression。

Nat Cell Biol.

2018；20（10）：1181- 92。

4。 Jiang L， Kon N， Li T， Wang SJ， Su T， Hibshoosh H， et al。 Ferroptosis as a p53- mediated activity during tumour suppression。

Nature

。 2015；520（7545）：57-62。

5。 Koppula P， Zhuang L， and Gan B。 Cystine transporter SLC7A11/xCT in cancer： ferroptosis， nutrient dependency， and cancer therapy。

Protein Cell

。 2020。

6。 Rojo de la Vega M， Chapman E， and Zhang DD。 NRF2 and the Hallmarks of Cancer。

Cancer Cell.

2018；34（1）：21-43。

7。 Badeaux AI， and Shi Y。 Emerging roles for chromatin as a signal integration and storage platform。

Nat Rev Mol Cell Biol.

2013；14（4）：211-24。

8。 Liu T， Jiang L， Tavana O， and Gu W。 The Deubiquitylase OTUB1 Mediates Ferroptosis via Stabilization of SLC7A11。

Cancer Res

。 2019；79（8）：1913-24。

9。 Li F， Zhao H， Su M， Xie W， Fang Y， Du Y， et al。 HnRNP-F regulates EMT in bladder cancer by mediating the stabilization of Snail1 mRNA by binding to its 3‘ UTR。

EBioMedicine.

2019；45：208-19。

10。 Wang Y， Chen D， Qian H， Tsai YS， Shao S， Liu Q， et al。 The splicing factor RBM4 controls apoptosis， proliferation， and migration to suppress tumor progression。

Cancer Cell.

2014；26（3）：374-89。

11。 Chen TM， Lai MC， Li YH， Chan YL， Wu CH， Wang YM， et al。 hnRNPM induces translation switch under hypoxia to promote colon cancer development。 EBioMedicine。 2019；41：299-309。

12。 Boise LH， Gonzalez-Garcia M， Postema CE， Ding L， Lindsten T， Turka LA， et al。 bcl-x， a bcl-2-related gene that functions as a dominant regulator of apoptotic cell death。

Cell.

1993；74（4）：597-608。

13。 Warzecha CC， Sato TK， Nabet B， Hogenesch JB， and Carstens RP。 ESRP1 and ESRP2 are epithelial cell-type-specific regulators of FGFR2 splicing。

Mol Cell.

2009；33（5）：591-601。

14。 Zhou L， Guo J， and Jia R。 Oncogene SRSF3 suppresses autophagy via inhibiting BECN1 expression。

Biochem Biophys Res Commun.

2019；509（4）：966-72。