關於利妥昔單抗，神經科醫生應該知道的那些事兒丨臨床“藥”點

導讀

利妥昔單抗（Ritu

xi

mab，RTX）的名字相信大家一定不陌生，尤其在血液科、風溼科患者中，慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肉芽腫性血管炎、類風溼性關節炎等疾病成為其有效適應證。免疫系統遍佈全身，神經系統也不除外，RTX在神經免疫性疾病中的應用也備受爭議。那麼，RTX在神經科的應用究竟如何？

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首先，我們用一句話來介紹一下今天的主角——RTX是針對在B細胞上表達的CD-20表面抗原的人-鼠單克隆嵌合抗體。這句話中出現了幾個關鍵詞：B細胞、CD-20、單克隆抗體。那麼，RTX究竟是如何作用於免疫系統的呢？那麼我們由淺入深，從B細胞開始介紹。

B細胞與免疫系統

骨髓生成的B細胞傳統上分為兩個亞組，B1和B2系。B1細胞是T細胞非依賴性細胞、具有自我更新能力，主要定居於腹腔和胸腔和腸道黏膜固有層中，是“先天”免疫系統的一部分；B2細胞為T細胞依賴性細胞，主要定居於外周淋巴器官，在抗原和Th細胞的輔助下分化為漿細胞，產生抗體，行使體液免疫功能，同時生成記憶B細胞，而特異性CD（分化簇）標記如CD20，CD19，CD138在其分化過程中產生重要作用。

CD20是一種細胞表面抗原（33-35kDa非糖基化蛋白），在前B細胞（pre-B）、成熟B細胞和記憶B細胞上表達，而在造血幹細胞和祖B細胞（pro-B）不表達，最終分化為漿細胞後丟失。CD20可能在Ca2+跨膜流入促進B細胞的活化中起重要作用。

RTX的作用機制和歷史

RTX對拮抗CD20但不影響B細胞的再生，也不影響血漿基質細胞或漿細胞分化，且不影響血清免疫球蛋白的水平（因漿細胞中不存在CD20），不影響血液中其他保護性抗體的水平。此外，表達CD20細胞的組織水平受影響的程度可能小於迴圈中的CD20細胞；CD20 B細胞的迴圈充盈率和組織水平是可變。RTX主要透過補體啟用和膜攻複合物形成、CD20 B細胞抗體依賴性細胞毒性、細胞凋亡三種主要機制引起幼稚B細胞和記憶B細胞的短期耗竭（給藥後1月後消耗明顯，6-8月後重新生成）。透過補體啟用溶解作用最快，與“細胞因子釋放綜合徵”的出現有關。

圖1 RTX誘導B細胞死亡的機制

（1）RTX與B細胞表面CD20

結合

導致補體級聯啟用，產生膜攻擊複合物（MAC），可直接誘導B 細胞透過補體依賴性細胞毒性（CDC）進行細胞裂解。

（2）RTX的

結合

允許透過Fc受體（FcR）III與自然殺傷（NK）細胞相互作用，這導致抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。

（3）RTX的Fc部分和保藏的補體片段允許巨噬細胞上的FcR和補體受體識別，這導致吞噬作用和ADCC。

（4）脂筏中幾個RTX和CD20分子的交聯決定了這些複合物與涉及介導直接細胞凋亡的Src激酶的訊號通路元件的相互作用。FCR Fc受體，FCγRFcγ受體。

1997年，RTX是被FDA批准用於單藥治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）。因B細胞在自身免疫中作用顯著，RTX在自身免疫性疾病中的研究逐漸得到了進展，類風溼性關節炎最後被證明有效，其在中樞和周圍神經系統疾病的作用也逐漸得到了驗證。

RTX的“labeled”適應證與“Off-label ”適應證

目前經FDA批准的RTX的適應證歸納見表1。在臨床實際應用中，其他疾病也到了較好的治療效果，因其不在FDA批准行列之內而稱其為“Off-label ”適應證，其中自身免疫性疾病歸納見表2（神經科疾病下文具體描述）。

表1 RTX的“labeled”適應證

表2 RTX在部分自身免疫性疾病中的“Off-label ”適應證

神經科“適應證”

目前RTX在神經科疾病的應用均屬於“Off-label ”適應證。目前研究發現，RTX在中樞神經系統脫髓鞘病、周圍神經病、重症肌無力、炎性肌病等均有不同程度的效果。

1. 多發性硬化（MS）

多發性硬化症（MS）患者大腦炎症組織內活化的星形膠質細胞可分泌腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員——增殖誘導配體（APRIL）和B細胞活化因子（BAFF），促進了B細胞進入中樞神經系統並存活，使得其在靶組織中實現克隆擴增和保持原位永續性。此為RTX抗B細胞實現免疫抑制的理論基礎。

（1）復發緩解型（RRMS）

對16例RRMS患者進行了一項II期非盲臨床研究，以評估在已接受被FDA批准的疾病修飾藥物（β-干擾素1a、β-干擾素1b或醋酸格拉替

拉莫

）治療的MS患者中加用RTX的安全性——RTX每週375 mg/m2，持續1個月。治療後多數患者的EDSS保持穩定；且治療24周後，腦脊液B細胞和T細胞分別減少90%和50%以上。

另有研究發現，長期使用RTX治療，最長48個月，對兩名對免疫抑制反應遲鈍的RRMS活性患者安全有效；服用RTX的患者與對照組相比，隨訪時腦部MRI病灶數量明顯減少，復發患者比例也降低。

（2）原發進展型（PPMS）

既往一項RTX在5例PPMS患者的治療研究發現（每週劑量375 mg/m2，持續1個月），4例患者在治療後1- 2個月內外周血CD19+ B細胞減少，但僅有1例患者腦脊液 CD19+B細胞計數明顯減少，可能因藥物濃度足夠高時不能進入腦脊液（血腦屏障完整時）、腦脊液中表達CD20分子的幼稚B細胞比例較低。

一項對439名PPMS患者的隨機、安慰劑對照的雙盲臨床試驗（OLYMPUS）以確定疾病進展時間（CDP）為主要終點，評估RTX在PPMS中的安全性和有效性。研究發現，RTX與安慰劑在CDP時間上無統計學差異，但亞組分析顯示，年齡在51歲以下且MRI上有增強病變的RTX佇列中CDP時間更長。

2. 視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）

目前研究發現，25例對其他治療無反應的NMOSD患者接受RTX治療後病情有顯著改善；8名NMOSD患者對免疫調節療法有耐藥性的患者接受RTX治療隨訪12月後，6名患者在隨訪期內沒有復發；其他相關研究也證明，RTX有助於改善肌力和共濟失調症狀，可緩解復發症狀。

3. 周圍神經病

（1）多灶性運動神經病（MMN）

MMN是一種純運動性神經病變，具有多灶性傳導阻滯的特點，臨床表現為進行性遠端和近端無力。≥50%的患者血清中有高滴度的抗GM1抗體，對靜脈注射丙種球蛋白（IVIg）治療有反應，但需要經常輸液以保持穩定。目前多項研究發現，RTX對MMN患者肌力有改善作用，同時降低抗GM1-IgM抗體的滴度。

（2）抗髓鞘相關糖蛋白（MAG）神經病

抗MAG神經病患者主要表現為慢性感覺運動脫髓鞘性多發性神經病，步態共濟失調明顯。該疾病對血漿置換、類固醇和IVIg無反應。在一項前瞻性開放標籤II期臨床研究中，9例抗MAG多神經病患者每週接受375 mg/m2的RTX治療，療程為1個月——觀察12個月後，6例患者神經功能障礙評分改善，2例保持穩定，1例惡化；8例抗MAG抗體滴度降低至少52% 。另有多項研究表明，RTX可使62%的患者肌力改善、共濟失調減輕，15%病情穩定，23%病情惡化。

Dalakas等人首次進行了最大的使用RTX治療MAG神經病的雙盲安慰劑對照研究發現，13例患者中有7例患者的步行情況有所改善，第8個月時IgM降低34%，抗MAG效價降低50%，foxp3陽性免疫調節T細胞數量顯著增加。因此，RTX可能透過降低致病抗體或誘導免疫調節T細胞發揮作用。

（3）不伴副蛋白血癥的亞急性共濟失調性神（節）經病

與具有抗MAG或其他糖脂抗體的副蛋白血癥、乾燥綜合徵或副腫瘤表現中見到的共濟失調相關神經病相同，當排除所有已知的原因後（包括退行性疾病），我們將這種神經病稱為慢性特發性共濟失調神經病，其對治療常無反應。目前研究發現，6例共濟失調性神經病患者中4人症狀明顯改善，1人治癒。

（4）慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病（CIDP）

CIDP是常見的獲得性自身免疫性脫髓鞘性神經病，對類固醇、血漿置換和IVIg治療反應可，但需要頻繁注射IVIg（至少每6週一次或兩次）或高劑量類固醇療法來維持效果。目前RTX治療的經驗較少，僅有病例報告發現其有助於改善症狀。

4. 重症肌無力（MG）

MG是一種因神經肌肉接頭遞質傳遞功能障礙引起的，以骨骼肌無力和疲勞為特徵的自身免疫性疾病。乙醯膽鹼受體（AchR）抗體的合併率約為80%，酪氨酸激酶（MuSK）抗體的合併率約為10%。類固醇、血漿置換、IVIg、免疫抑制劑和胸腺切除術是治療的主要手段，而當一線治療無效時，RTX可能有助於改善患者的症狀。目前研究發現，RTX可有助於改善MG患者肌無力症狀，且可促使AchR-Ab滴度下降。

5. 眼球陣攣-肌陣攣綜合徵（opsoclonus- myoclonussyndrome，OMS）

OMS是一種副腫瘤綜合徵，在神經母細胞瘤患者中約佔2-3%，當不合並腫瘤時考慮與自身免疫相關。多數患者對ACTH、皮質類固醇、IVIg或血漿置換有反應。一項對16名OMS患者的研究表明，在接受RTX治療後，患者的運動和行為表現有改善，同時ACTH劑量減少了51%，所有患者的腦脊液CD19+和CD20+的百分比均有所下降。

6. 炎性肌病

炎性肌病包括皮肌炎（DM）、多肌炎（PM）和包涵體肌炎（IBM）。DM由肌內毛細血管中補體的活化和沉積引起，隨後引起肌鬆解和肌肉缺血；PM和IBM因CD8陽性細胞毒性T細胞侵入表達MHC I類抗原的肌纖維，透過穿孔蛋白途徑導致纖維壞死。DM對免疫治療的反應比PM好，而IBM治療最為困難。常見的治療藥物包括潑尼松龍、黴酚酸酯、甲氨蝶呤、環孢黴素和IVIg。

小規模試點試驗和病例報告表明，對藥物難治或不耐受的PM和DM患者，RTX可能是一種替代療法。另有研究表明，>86%的DM患者報告有效。

7. 其他

目前有單獨的病案報道發現，2名乾燥綜合徵相關神經病患者和1名僵人綜合徵患者（SPS）對RTX反應良好。但缺乏具體研究。

耐受性和不良反應

最初RTX用於治療B細胞淋巴瘤的劑量為每週375 mg/m2，持續四周。基於淋巴瘤和類風溼關節炎的安全性和有效性資料，目前推薦治療方案為：

表3 RTX的推薦給藥方式

RTX的耐受性良好，其可能出現的不良反應見表4。此外，RTX因出現致命的輸液相關反應、致命的粘膜面板反應、乙型肝炎病毒再啟用和進行性多灶性白質腦病受到FDA警告。多數與輸液有關的反應在第一次輸液後逐漸消失，而對一般情況不佳、既往存在肺、心功能不全的患者，應進行密切監測。

表4 RTX相關不良反應及應對措施

總結

RTX在神經科雖是“無證駕駛”的藥物，但透過臨床研究已證實其在幾種自身免疫性神經疾病中的效果。鑑於其存在相對罕見卻致命的不良反應，在臨床應用過程中仍需謹慎，密切的生命體徵檢測必不可少。

參考文獻：

［1］ Memon A B， Javed A， Caon C， et al。 Long-term safety of ritu

xi

mab induced peripheral B-cell depletion in autoimmune neurological d

is

eases［J］。 PloS one， 2018， 13（1）： e0190425。

［2］ Willemze R， Hodak E， Zinzani P L， et al。 Primary cutaneous lymphomas： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnos

is

， treatment

and

follow-up［J］。 Annals of oncology，

2013

， 24（suppl_6）： vi149-vi154。

［3］ Kosmid

is

M L， Dalakas M C。 Practical considerations on

the

use of ritu

xi

mab in autoimmune neurological d

is

orders［J］。 Therapeutic advances in neurological d

is

orders， 2010， 3（2）： 93-105。

［4］ Randall K L。 Ritu

xi

mab in autoimmune d

is

eases［J］。 Australian prescriber， 2016， 39（4）： 131。

［5］ https：//

www

。drugbank。ca/drugs/DB00073

［6］ Waubant E。 Spotlight on anti-CD20［J］。

The

International MS Journal， 2008， 15（1）： 19-26。

［7］ Dalakas M C。 Invited article： inhibition of B cell functions： implications for neurology［J］。 Neurology， 2008， 70（23）： 2252-2260。