新視野 | ctDNA分析可作為判斷II、Ⅲ期結腸癌復發風險和輔助化療療效的分子標誌物
2022-01-14由 醫脈通腫瘤科 發表于 漁業
ctdna陽性會傳染嗎
作者簡介
趙長林 教授
主任醫師、醫學博士、碩士生導師
大連大學附屬新華醫院胃腸腫瘤內科主任
大連結腸與直腸癌診療基地負責人
中國抗癌協會遼寧省大腸癌專業委員會常委
中國抗癌協會遼寧省胃癌專業委員會常委
中國醫學教育協會腹部腫瘤專委會遼寧基地常委
遼寧省腫瘤標誌物專業委員會常委
遼寧省腫瘤生物及靶向治療專業委員會常委
遼寧省化療專業委員會委員
中華醫學會遼寧省腫瘤分科學會第八、九屆委員會委員
中華普通外科學文獻（電子版）編委
中華結直腸疾病電子雜誌特約專家審稿人
國家自然科學基金專案評審專家
國家衛生健康委科技專案評審專家
國家教育部科技專案評審專家
全基因組測序研究表明，
基因突變與包括結直腸癌(CRC)在內的多種腫瘤型別相關
，遊離在血液中的攜帶突變的腫瘤DNA片段稱為迴圈腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA），在幾乎所有晚期結腸癌和晚期實體瘤患者外周血樣本的無細胞成分中可檢測到ctDNA。ctDNA的含量和狀態與腫瘤發生發展、藥物療效、復發轉移等密切相關，在腫瘤早篩、療效監測、復發轉移預警等方面均發揮關鍵作用（圖1）。
已有研究表明， II、III期結腸癌手術後和輔助化療後ctDNA檢測陽性與高復發風險相關。
2017年ASCO會議上報道了一項使用羅氏診斷 AVENIO NGS 平臺對145例II、III 期結直腸癌R0切除術後患者的微小殘留病灶（MRD）進行定性檢測，根據術後血漿中ctDNA檢測結果將患者分為ctDNA陽性和ctDNA陰性。研究發現，
無論是否進行輔助化療，ctDNA 陽性患者均提示預後不良。
ctDNA 陽性患者在復發時間、無復發生存期（RFS）、總生存期（OS）上均與ctDNA陰性患者存在顯著性差異（圖2）。
2019年10月17日，《JAMA Oncology》公佈了一項原始研究——
ctDNA分析作為III期結腸癌復發風險和輔助治療效益的標誌物。
本研究的主要目的是要證明術後和化療後ctDNA檢測與復發風險之間的相關性。這項研究招募了100例新診斷的III期結腸癌患者，排除既往3年內被診斷為另一種惡性腫瘤。96例患者符合條件，患者年齡中位數為 64歲（範圍，26-82歲），男性患者49例（51%）。術後及化療後採集血漿樣本，透過對結腸癌中常見突變的15個基因進行大規模平行測序，確定了個體患者腫瘤中的體細胞突變，設計了個性化的檢測方法來量化ctDNA。患者術後進行24周輔助化療。平均隨訪時間為28。9個月（範圍為11。6-46。4個月）。
主要研究終點是觀察ctDNA檢測與無復發間期（recurrence-free interval， RFI）的相關性。
研究結果顯示，在96例可評估患者的腫瘤組織中至少鑑定出1個體細胞突變。在96個手術後樣本中有20例患者（21%）檢測到ctDNA；88例化療後樣本中有15例患者 （17%）檢測到ctDNA。
術後可檢測到ctDNA的患者復發風險增加（HR，3。8；95%CI，2。4-21。0；P<0。001）。
輔助化療後樣本的ctDNA狀態與RFI密切相關（HR，6。8；95%CI，11。0-157。0；P<0。001）（圖3a、b）。
在術後ctDNA陽性的患者中，與輔助化療後ctDNA檢測不到的患者相比，輔助化療後ctDNA依然陽性與較低的RFI相關（HR，3。7；95%CI，1。1-17。0；P=0。04）。
在術後ctDNA陰性的患者中，輔助化療後ctDNA持續陰性與輔助化療後ctDNA轉陽的患者相比具有更高的RFI（HR，6。5；95%CI，7。2-642。0；P<0。001）（圖3c、d）。
採用Kaplan-Meier法，評估術後組ctDNA陽性的患者，3年RFI為47%（95%CI，24%-68%），而ctDNA陰性的患者RFI為76%（95%CI，61%-86%）。輔助化療組ctDNA陽性患者的3年RFI為30%（95%CI，9%-55%），ctDNA陰性者為77%（95%CI，60%-87%）。（圖4）。
在單變數分析中，臨床風險組與RFI（HR，2。2；95%CI，1。1-4。5；P=0。04）顯著相關，且與T分期（CI，1。9；95%CI，0。9-4。0；P=0。08）和N分期（HR，2。0；95%CI，1。0-4。1；P=0。07）有相關的趨勢。
COX比例風險迴歸模型顯示，術後ctDNA狀態與RFI的獨立相關性最強（HR，7。5；95%CI，3。5-16。1；P<0。001），其次是臨床風險（HR，2。5；95%CI，1。3-5。0；P=0。008）。
該項研究的重點是
透過觀察III期結腸癌患者術後、輔助化療後ctDNA的狀態變化，以更好地定義患者的復發風險和輔助化療獲益度。
該項研究結論與同類研究結論相同，提示
對術後ctDNA狀態的分析是III期結腸癌患者的一個有價值的預後指標。
術後ctDNA陽性的患者，儘管進行了輔助治療，但復發風險仍較高，預後較差
，估計3年RFI僅為47%；而術後ctDNA陰性的患者復發風險較低，預後也較好，3年RFI為76%（HR，3。8；P<0。001）。輔助化療後ctDNA陽性患者的復發風險明顯高於輔助化療後ctDNA陰性患者（HR，6。8；P<。001）。
該項研究結論給予我們的啟示：對於III期結腸癌術後和輔助化療後患者進行ctDNA狀態的分析，可以為處於高復發風險的患者亞群制定更為積極、合理、有效的輔助治療策略，或對ctDNA陽性的高復發風險患者進行更密集的監測和隨訪，以期降低復發風險，改善III期結腸癌預後。
參考文獻
1。2017 ASCOANNUAL MEETING Abstract 3591
2。Tie J，Cohen JD， Wang Y， et al。CirculatingTumor DNA Analyses as Markers of Recurrence Risk and Benefit of AdjuvantTherapy for Stage III Colon Cancer。 JAMA Oncol。 2019 Oct 17。
作者簡介
趙長林 教授
主任醫師、醫學博士、碩士生導師
大連大學附屬新華醫院胃腸腫瘤內科主任
大連結腸與直腸癌診療基地負責人
中國抗癌協會遼寧省大腸癌專業委員會常委
中國抗癌協會遼寧省胃癌專業委員會常委
中國醫學教育協會腹部腫瘤專委會遼寧基地常委
遼寧省腫瘤標誌物專業委員會常委
遼寧省腫瘤生物及靶向治療專業委員會常委
遼寧省化療專業委員會委員
中華醫學會遼寧省腫瘤分科學會第八、九屆委員會委員
中華普通外科學文獻（電子版）編委
中華結直腸疾病電子雜誌特約專家審稿人
國家自然科學基金專案評審專家
國家衛生健康委科技專案評審專家
國家教育部科技專案評審專家
全基因組測序研究表明，
基因突變與包括結直腸癌(CRC)在內的多種腫瘤型別相關
，遊離在血液中的攜帶突變的腫瘤DNA片段稱為迴圈腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA），在幾乎所有晚期結腸癌和晚期實體瘤患者外周血樣本的無細胞成分中可檢測到ctDNA。ctDNA的含量和狀態與腫瘤發生發展、藥物療效、復發轉移等密切相關，在腫瘤早篩、療效監測、復發轉移預警等方面均發揮關鍵作用（圖1）。
已有研究表明， II、III期結腸癌手術後和輔助化療後ctDNA檢測陽性與高復發風險相關。
2017年ASCO會議上報道了一項使用羅氏診斷 AVENIO NGS 平臺對145例II、III 期結直腸癌R0切除術後患者的微小殘留病灶（MRD）進行定性檢測，根據術後血漿中ctDNA檢測結果將患者分為ctDNA陽性和ctDNA陰性。研究發現，
無論是否進行輔助化療，ctDNA 陽性患者均提示預後不良。
ctDNA 陽性患者在復發時間、無復發生存期（RFS）、總生存期（OS）上均與ctDNA陰性患者存在顯著性差異（圖2）。
2019年10月17日，《JAMA Oncology》公佈了一項原始研究——
ctDNA分析作為III期結腸癌復發風險和輔助治療效益的標誌物。
本研究的主要目的是要證明術後和化療後ctDNA檢測與復發風險之間的相關性。這項研究招募了100例新診斷的III期結腸癌患者，排除既往3年內被診斷為另一種惡性腫瘤。96例患者符合條件，患者年齡中位數為 64歲（範圍，26-82歲），男性患者49例（51%）。術後及化療後採集血漿樣本，透過對結腸癌中常見突變的15個基因進行大規模平行測序，確定了個體患者腫瘤中的體細胞突變，設計了個性化的檢測方法來量化ctDNA。患者術後進行24周輔助化療。平均隨訪時間為28。9個月（範圍為11。6-46。4個月）。
主要研究終點是觀察ctDNA檢測與無復發間期（recurrence-free interval， RFI）的相關性。
研究結果顯示，在96例可評估患者的腫瘤組織中至少鑑定出1個體細胞突變。在96個手術後樣本中有20例患者（21%）檢測到ctDNA；88例化療後樣本中有15例患者 （17%）檢測到ctDNA。
術後可檢測到ctDNA的患者復發風險增加（HR，3。8；95%CI，2。4-21。0；P<0。001）。
輔助化療後樣本的ctDNA狀態與RFI密切相關（HR，6。8；95%CI，11。0-157。0；P<0。001）（圖3a、b）。
在術後ctDNA陽性的患者中，與輔助化療後ctDNA檢測不到的患者相比，輔助化療後ctDNA依然陽性與較低的RFI相關（HR，3。7；95%CI，1。1-17。0；P=0。04）。
在術後ctDNA陰性的患者中，輔助化療後ctDNA持續陰性與輔助化療後ctDNA轉陽的患者相比具有更高的RFI（HR，6。5；95%CI，7。2-642。0；P<0。001）（圖3c、d）。
採用Kaplan-Meier法，評估術後組ctDNA陽性的患者，3年RFI為47%（95%CI，24%-68%），而ctDNA陰性的患者RFI為76%（95%CI，61%-86%）。輔助化療組ctDNA陽性患者的3年RFI為30%（95%CI，9%-55%），ctDNA陰性者為77%（95%CI，60%-87%）。（圖4）。
在單變數分析中，臨床風險組與RFI（HR，2。2；95%CI，1。1-4。5；P=0。04）顯著相關，且與T分期（CI，1。9；95%CI，0。9-4。0；P=0。08）和N分期（HR，2。0；95%CI，1。0-4。1；P=0。07）有相關的趨勢。
COX比例風險迴歸模型顯示，術後ctDNA狀態與RFI的獨立相關性最強（HR，7。5；95%CI，3。5-16。1；P<0。001），其次是臨床風險（HR，2。5；95%CI，1。3-5。0；P=0。008）。
該項研究的重點是
透過觀察III期結腸癌患者術後、輔助化療後ctDNA的狀態變化，以更好地定義患者的復發風險和輔助化療獲益度。
該項研究結論與同類研究結論相同，提示
對術後ctDNA狀態的分析是III期結腸癌患者的一個有價值的預後指標。
術後ctDNA陽性的患者，儘管進行了輔助治療，但復發風險仍較高，預後較差
，估計3年RFI僅為47%；而術後ctDNA陰性的患者復發風險較低，預後也較好，3年RFI為76%（HR，3。8；P<0。001）。輔助化療後ctDNA陽性患者的復發風險明顯高於輔助化療後ctDNA陰性患者（HR，6。8；P<。001）。
該項研究結論給予我們的啟示：對於III期結腸癌術後和輔助化療後患者進行ctDNA狀態的分析，可以為處於高復發風險的患者亞群制定更為積極、合理、有效的輔助治療策略，或對ctDNA陽性的高復發風險患者進行更密集的監測和隨訪，以期降低復發風險，改善III期結腸癌預後。
參考文獻
1。2017 ASCOANNUAL MEETING Abstract 3591
2。Tie J，Cohen JD， Wang Y， et al。CirculatingTumor DNA Analyses as Markers of Recurrence Risk and Benefit of AdjuvantTherapy for Stage III Colon Cancer。 JAMA Oncol。 2019 Oct 17。
