Science：谷氨醯胺拮抗劑——“代謝檢查點”廣譜抗癌藥曙光初現

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作者：Blake

腫瘤代謝改變可作為腫瘤藥物開發的靶點。近日，約翰·霍普金斯大學研究人員開發了一種可阻斷谷氨醯胺代謝的化合物，該化合物可抑制腫瘤生長，改變腫瘤微環境，並可改變T細胞代謝，引起持續而強烈的抗腫瘤反應。

腫瘤細胞具有特殊的營養和代謝需求，其代謝通路也發生了改變。具有代表性的是Warburg效應，即對大量的葡萄糖進行糖酵解併產生乳酸，以提供足夠的ATP和NAD+。另外，谷氨醯胺也在提供碳源和氮源中起重要作用。谷氨醯胺能夠透過TCA迴圈產生代謝中間物，以合成生長必須的脂質、蛋白和核酸。

該藥物是一種谷氨醯胺拮抗劑DON的前體藥物。谷氨醯胺代謝存在於所有細胞中，但是，DON前體藥物可選擇性的靶向谷氨醯胺依賴性的腫瘤細胞。因此，理論上，該藥物可應用於不同型別的癌症。

首先，Powell及其同事構建了幾種小鼠腫瘤模型，包括結腸癌、淋巴瘤、黑色素瘤，以測試DON前體藥物——JHU083。

在最初的設想中，Powell希望該藥物阻斷腫瘤細胞谷氨醯胺代謝後，可以達到兩種效果：抑制腫瘤生長，改變腫瘤微環境。因為腫瘤代謝異常，往往呈酸性、缺氧且營養缺乏，這種微環境對於免疫細胞的生存和發揮殺傷功能是非常不利的。

動物實驗結果表明，JHU083可透過改變腫瘤代謝來改變腫瘤微環境，使T細胞恢復功能，進而導致腫瘤消退。而且，對於那些腫瘤消退的小鼠，重新注射腫瘤細胞後，這些小鼠都未形成腫瘤，說明經過JHU083治療後的小鼠形成了免疫記憶。

動物實驗中，谷氨醯胺拮抗劑JHU083可使腫瘤體積縮小、生存期延長

他們也測試了JHU083聯合免疫檢查點藥物PD-1的效果，最初，他們擔心如果同時使用兩種藥物，代謝阻斷不僅會影響腫瘤細胞，也會對T細胞代謝產生不良影響，進而影響免疫檢測點藥物的效果。然而，他們驚訝的發現，同時使用兩種藥物的抗腫瘤效果要遠遠好於單獨使用PD-1。

進一步的研究發現JHU083並沒有抑制T細胞功能，反而對T細胞有強烈而直接的增強作用。為探索其原因，他們對效應T細胞和腫瘤細胞進行了基因表達分析和比較，發現了二者代謝差異巨大，而且這些差異是由於谷氨醯胺拮抗劑引起的。

谷氨醯胺拮抗劑導致CD8+T細胞TCA迴圈增強（右圖），腫瘤細胞MC38的TCA迴圈減弱（中間），左圖為快速增殖細胞的代謝通路示意圖

這些谷氨醯胺拮抗劑導致的代謝變化使得腫瘤浸潤T細胞能夠長期的、有效的殺傷腫瘤細胞，而非處於耗竭狀態。Powell說，“透過阻斷谷氨醯胺代謝，這些T細胞的作用更加持久，而且更像記憶性細胞。”

既然JHU083可增強細胞治療效果，說明這種新方法可用來增強CAR-T等免疫細胞的療效，因此在一些免疫細胞聯合治療中很有意義。

JHU083透過對T細胞和腫瘤細胞不同的代謝通路的調節，從而對T細胞的增強和對腫瘤細胞抑制。這種T細胞和腫瘤細胞代謝通路的巨大差異可作為新的靶點，以開發新的代謝拮抗劑。而且，即使一些腫瘤細胞代謝通路發生改變，比如對JHU083產生了耐藥性，也可以透過另外一種代謝拮抗劑來避免逃逸。

參考文獻：

Robert D。 Leone et al， Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion， Science （2019）。 DOI： 10。1126/science。aav2588

https：//medicalxpress

。com

/news/2019-11-glutamine-blocking-drug-tumor-growth-anti-tumor。html