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叩響精準基因編輯的大門——全球首款“基因魔剪”即將面世

2023-02-07由 動點科技 發表于 漁業

基因的鹼基序列是什麼

提起“基因編輯”,大多數人的印象仍停留在幾年前備受爭議的“基因編輯嬰兒”。作為CGT的重要分支之一,基因編輯正和AAV、CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL等熱門療法一起大放異彩。

近日,全球首個CRISPR基因編輯療法上市申請獲受理。這意味著,若能在今年透過歐洲上市審批,年內將誕生全球首個CRISPR-Cas9治療藥物。

基因編輯技術是可以改變基因組中特定DNA序列的一種技術,主要分為基因敲除、細胞融合技術和CRISPR/Cas9技術。近幾年,基因編輯技術在臨床藥物開發、動植物育種、基因治療和食品安全檢測等領域得到了廣泛的應用。

神奇的“基因魔剪”

基因編輯又稱基因組編輯或基因組工程,是一種新興的比較精確的能對生物體基因組特定目標基因進行修飾的一種基因工程技術或過程。

其基本原理類似word程式中的查詢、替換或刪減,即人為地修飾宿主細胞DNA序列後,實現對特定的目的基因片段的“編輯”——敲除/敲入,從而達到改變宿主細胞的基因型的目的。

基因編輯依賴於經過基因工程改造的核酸酶,也稱“分子剪刀”,在基因組中特定位置產生位點特異性雙鏈斷裂(DSB),誘導生物體透過非同源末端連線(NHEJ)或同源重組(HR)來修復DSB,因為這個修復過程容易出錯,從而導致靶向突變。這種靶向突變就是基因編輯。

早期,在DNA雙鏈特定位置造成斷裂並不是件容易的事。

最初的ZFN(鋅指核酸酶)大大促進了基因組靶向修飾技術,但勞動量較大、週期較長;TALEN(轉錄啟用樣效應因子核酸酶)在識別靶點的特異性方面和設計方面都比ZFN更有優勢,但對上下游序列依賴較高。

叩響精準基因編輯的大門——全球首款“基因魔剪”即將面世

直到2012年,加州大學伯克利分校教授Jennifer A。 Doudna和瑞典于默奧大學的教授Emmanuelle Charpentier透過體外實驗,發現了在雙鏈RNA指導下切割雙鏈DNA斷裂的內切酶家族,揭示了CRISPR(成簇的規律性間隔的短迴文重複序列)/Cas9(核酸內切酶)系統在RNA指導下進行基因編輯的巨大潛力。次年,80後亞裔科學家、MIT助教張鋒發表論文,首次將CRISPR/Cas9基因編輯技術改進並應用於哺乳動物和人類細胞,這項里程碑式的技術被稱為“基因魔剪”。

作為第三代基因編輯技術,與ZFN和TALEN相比,CRISPR-Cas 技術利用RNA-DNA結合,而非蛋白質-DNA結合來指導核酸酶活性,簡化了設計,降低了成本,提高了準確度,應用範圍更廣泛。

但CRISPR/Cas9仍存在一定的脫靶效應。2016年,張鋒的校友劉如謙在實驗室開發出了單鹼基編輯器 (Base Editor) ,能夠在不造成DNA雙鏈斷裂的情況下,實現C-T (或G-A) 的鹼基替換,不僅提升了編輯效率和安全性,還降低了脫靶效應,更適用於普遍存在的點突變情況。

幾經迭代與改良後,如今的基因編輯技術已經能實現高效定點基因組編輯,在基因研究、基因治療和遺傳改良等方面展示出巨大的潛力。

市場持續升溫

當前,基因編輯技術已經在各個領域得到廣泛應用:在醫學領域,基因編輯透過改變病原體的表達來治療白血病、血友病、肌營養不良症等遺傳性疾病;在農業領域,基因編輯技術可提高作物的抗病性、抗逆性產量等效能;在生物工程領域,基因編輯技術可以透過改造微生物來生產特定的蛋白質、抗原和藥物等;在環保領域,基因編輯技術可以用來改造生物,比如利用基因編輯技術來改造抗性蟲,從而減少農藥造成的環境汙染。

市場研究機構MarketsandMarkets報告顯示,全球基因組編輯市場(包括CRISPR、TALEN和ZFN)的規模將從2017年的31。9億美元增長到2022年的62。8億美元,複合年均增長率高達14。5%。

基因編輯公司的商業模式以提供細胞器基因編輯合同技術服務為主。

在產業鏈中,生物科技公司向高校、基礎研究機構提供研究資金,並與其共享專利權,製藥公司、科研機構、動植物產品生產商透過投資生物科技公司,與之共同開發新產品。

因較早地掌握了基因編輯技術的研發源泉及核心底層專利,國際的頭部基因編輯企業目前以歐美公司為主。

其中,與上述幾位CRISPR先驅學者相關的企業在業界知名度較高。例如,由Emmanuelle Charpentier聯合創立的CRISPR Therapeutics已實現盈利。2021年,CRISPR Therapeutics年收入9。15億美元,同比暴增超1271倍;淨利潤3。78億美元,同比增長208。25%。最近,CRISPR Therapeutics與Vertex公司向歐洲藥品管理局(EMA)遞交的CRISPR基因編輯療法exa-cel上市申請獲得受理。而張鋒、劉如謙等人在Editas Medicine之後創立了Beam Therapeutics,其研發的多重鹼基編輯療法也在去年11月獲得FDA批准IND。

相比之下,我國基因編輯公司起步較晚,進入臨床的藥物/療法數量較少。

截至目前,博雅輯因的CRISPR技術編輯造血幹細胞I期臨床完成患者輸注,邦耀生物、瑞風生物的CRISPR技術編輯造血幹細胞已獲批IND。另外,恆瑞醫藥、康弘藥業、華大集團、華海藥業等國內生物醫藥頭部企業已開始以成立子公司的方式佈局基因編輯市場。

去年9月,國內“基因編輯第一股”百奧賽圖登陸港交所,並於去年底啟動了科創板IPO輔導。上市後的第一份財報顯示,百奧賽圖營收、毛利潤增長亮眼,毛利率高達72。87%。這也帶動了國內的基因編輯一級市場逐漸升溫:

據動點科技不完全統計,2022年全年,共有14家基因編輯相關企業獲得融資,

紅杉資本、IDG、經緯創投、君聯資本等數十家機構入局

融資輪次集中於種子輪~A+輪

累計融資額超20億元。

叩響精準基因編輯的大門——全球首款“基因魔剪”即將面世

適應症方面,國內外的CRISPR療法目前都將遺傳性疾病β-地中海貧血作為主攻方向之一。

由於基因缺陷無法有效產生成熟的紅細胞,這一病症在臨床上表現為貧血,傳統的治療方法依賴終生輸血,而基因編輯療法則可以從根源的基因層面幫助患者有效擺脫輸血和血管阻塞危機。

“模糊”的紅線

自基因編輯技術被報道以來,就迅速成為世界各國政策制定者及學界的重點關注物件。基因編輯的應用和推廣在政策監管、科技倫理、市場反響等方面的風險和阻礙逐漸顯現出來。 基因編輯具有不可逆性,其後果難以預測,有可能導致一些倫理和道德問題,比如基因作為社會身份的分離,甚至是社會弊端的可能性等。為完善基因編輯技術的應用,需要探究基因改造對於人類社會的影響,以達到其在科技與道德和倫理之間的平衡,以避免技術發展出現過度氾濫。

對於基因編輯技術,目前國內外尚無統一的監管標準,很多國家相關的法律法規較為模糊,尤其是針對基因編輯技術進行動物、人類試驗的監管尚無明確的界定。另外,不同國家對基因編輯技術的管理政策也存在明顯差異,有的國家禁止進行基因編輯的應用,有的國家則限制基因編輯的使用。

就我國而言,原衛生部在2003年頒佈的《人類輔助生殖技術規範》已明確規定“禁止以生殖為目的對人類配子、合子和胚胎進行基因操作”,但並未限制生殖以外的人體胚胎基因編輯研究,例如農業育種等。中辦、國辦印發的《關於加強科技倫理治理的意見》對基因編輯技術、人工智慧技術、輔助生殖技術等重點領域進行規範。商務部擬修訂目錄,限制CRISPER基因編輯技術、合成生物學等前沿生物技術的出口。

市場方面,基因編輯技術有望帶來巨大的經濟和社會收益。但很多企業因前期研發成本較高、過程較為複雜,研發資金不足,致使基因編輯的市場化程序遙遙無期。政策的滯後性以及市場消費者對“轉基因”仍心存芥蒂,也使得基因編輯技術的市場推廣受到限制。

基因編輯行業壁壘較高,隨著CGT保持快速增長趨勢,下游製藥公司需求量日漸提升,基因編輯也必將發揮日益重要的作用。

為更好地促進基因編輯技術的發展,各國應該搭建完善的政策環境,出臺針對性的法規,例如敦促《涉及人的生命科學和醫學研究倫理審查辦法》的修訂。科學家們也應該不斷研究、探索更可行的方案,以最佳化並推動基因編輯技術的發展及應用。