【科技前沿】徐華強課題組揭示抗偏頭痛藥物的選擇性作用機制

偏頭痛是一種影響極為廣泛的神經系統疾病，在全球範圍內波及超過10億人，造成了巨大的社會經濟負擔。據統計，歐洲每年因偏頭痛造成超過270億歐元的經濟損失，在中國約每11個成人中就有1人受到偏頭痛的困擾。此外，偏頭痛還會伴隨包括抑鬱症、焦慮症、癲癇、肥胖和其他慢性疼痛等一系列病症，給患者及其家庭帶來沉重的負擔。

5-羥色胺（5-HT）家族受體是偏頭痛、抑鬱症、精神分裂症等中樞神經疾病的重要靶點。其中，5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三種亞型與偏頭痛的治療密切相關。多年以來，靶向5-HT1B/1D的激動劑曲普坦類藥物被廣泛用於偏頭痛的治療。然而，該類藥物的血管收縮活性為伴有冠心病、腦血管疾病或高血壓病史的患者帶來了巨大的治療風險。2019年，美國FDA批准了一種高選擇性靶向5-HT1F的新型急性偏頭痛治療藥物——拉米替坦（Lasmiditan）。拉米替坦能有效地避免曲普坦類藥物在心血管方面的副作用，然而其選擇性靶向5-HT1F受體的機理尚不明確。5-HT1F作為極具前景的抗偏頭痛靶點，對其結構、功能以及選擇性藥物的作用機制的研究具有重要意義。

2021年7月8日，中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組在Cell Research上發表文章 Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT1F–G protein complex ，利用冷凍電鏡技術首次解析了5-HT1F受體結合G蛋白以及抗偏頭痛藥物拉米替坦的複合物結構，揭示了拉米替坦選擇性結合5-HT1F受體的結構基礎。

徐華強課題組長期致力於在5-羥色胺家族受體的結構與功能研究，並取得了一系列系統性的重要成果。該研究團隊於2013年在Science上發表首個5-HT1B受體的晶體結構【1】；於2018年在Cell Discovery上發表了首個拮抗狀態的5-HT1B受體結構【2】；於2021年3月在Nature上發表3個不同亞型的5-HT受體與G蛋白複合物的冷凍電鏡結構，並首次揭示了5-HT受體的脂質調控、組成型啟用以及與抗精神分裂症、抗抑鬱藥物阿立哌唑的作用機制【3】。該團隊在5-HT1F受體和抗偏頭痛藥物的作用機制上取得的成果進一步實現了5-HT受體系統研究領域的重要突破。

5-HT1F屬於5-HT1亞家族成員，但在同源性和配體啟用效應上與該亞家族的其它亞型差別相對較大，這也使得5-HT1F成為具有潛力的選擇性抗偏頭痛靶點。研究團隊經過純化、冷凍制樣和資料處理等條件摸索，突破了5-HT1F受體-G蛋白複合物表達量低、複合物組裝不穩定的技術瓶頸，最終獲得高質量的複合物結構。5-HT1F受體的胞外區相對其他5-HT亞型受體具有顯著的構象變化，這也是藥物拉米替坦能夠高選擇性結合5-HT1F受體的結構基礎。

中科院上海藥物研究所和上海科技大學聯合培養博士生黃思婕，中科院上海藥物研究所博士生徐沛雨和研究助理譚陽霞為文章的共同第一作者；中科院上海藥物研究所蔣軼研究員和徐華強研究員為文章的共同通訊作者。

原文連結：

https：//www。nature。com/articles/s41422-021-00527-4

參考文獻

1 Wang， C。 et al。 Structural Basis for Molecular Recognition at Serotonin Receptors。 Science 340， 610-614， doi：10。1126/science。1232807 （2013）。

2 Yin， W。 et al。 Crystal structure of the human 5-HT1B serotonin receptor bound to an inverse agonist。 Cell Discov 4， 12， doi：10。1038/s41421-018-0009-2 （2018）。

3 Xu， P。 et al。 Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors。 Nature 592， 469-473， doi：10。1038/s41586-021-03376-8 （2021）。

本文轉載自公眾號“BioArt”（BioGossip）

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